Diferentes combinações de sintomas levam ao diagnóstico de depressão, e os diversos subtipos e sintomas da doença são produzidos por variadas interações moleculares, celulares e de circuitarias no cérebro. Uma visão geral do entendimento atual dessas interações foi apresentada no ECNP 2021 pela professora Gitte Moos Knudsen, de Copenhagen, Dinamarca.
Mudanças no cérebro ligadas ao transtorno depressivo maior
O transtorno depressivo maior é uma doença heterogênea com muitas combinações de sintomas
Embora o transtorno depressivo maior (TDM) seja frequentemente considerado como uma doença, está claro que existem muitos subtipos, disse a professora Knudsen, que destacou a compreensão atual da variedade de mecanismos biológicos ligados ao TDM, incluindo:
- Neurotransmissão alterada, envolvendo as monoaminas e os sistemas glutaminérgico e GABAérgico. A teoria da monoamina para TDM baseada na falta de serotonina e, em certa medida, noradrenalina, prevaleceu por muitos anos, disse a professora Knudsen, mas agora os sistemas glutamatérgico e GABAérgico também são considerados como tendo um papel importante.1
A neurotransmissão alterada no transtorno depressivo maior envolve os sistemas monoaminérgico, glutamatérgico e GABAérgico
- A resposta ao estresse envolvendo o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e neuroesteróides, com alterações na sinalização de esteróides neuroativos afetando particularmente o sistema GABAérgico.1,2
- Neuroplasticidade comprometida. Normalmente o cérebro se adapta ao que aprende, levando a mudanças no cérebro associadas ao aumento de sinapses ou produção de novos neurônios na área do hipocampo, mas esse comportamento é prejudicado no TDM.1
- Neuroinflamação1
A rede de modo padrão desempenha um papel no transtorno depressivo maior
Além disso, diferentes regiões do cérebro interagem para formar uma rede neural que fornece conectividade entre essas diferentes regiões, disse a professora Knudsen. Algumas dessas redes desempenham uma função no TDM - por exemplo, a rede de modo padrão.3
As mudanças anatômicas no cérebro no TDM incluem:
- Neuroplasticidade e neurogênese comprometidas, dano mediado por células gliais e neuroinflamação em escala microscópica. A neuroplasticidade e a neurogênese comprometidas são evidentes em imagens moleculares através da diminuição da sinaptogênese1
- Uma variedade de alterações nas substâncias cinzenta e branca, principalmente atrofia do hipocampo, de forma macroscópica1
A atrofia do hipocampo é uma mudança anatômica notável no transtorno depressivo maior
Resultados do comprometimento da sinalização adaptativa nos sintomas centrais do transtorno depressivo maior
Durante a apresentação da professora Knudsen um vídeo foi reproduzido para explicar a sinalização adaptativa nas redes neuronais interconectadas no cérebro. A sinalização adaptativa permite que o cérebro responda e se adapte aos estímulos, buscando restaurar a homeostase por meio de sinalização excitatória, inibitória e modulatória.3
- GABA e glutamato são os principais neurotransmissores inibitórios e excitatórios, respectivamente
- Os neurônios monoaminérgicos, menos prevalentes, são moduladores
O equilíbrio GABA/glutamato é crítico para todas as funções da rede neuronal, incluindo a regulação das vias monoaminérgicas.
O equilíbrio GABA/glutamato regula as vias monoaminérgicas
A professora Knudsen explicou que a sinalização adaptativa comprometida (ou seja, capacidade prejudicada do cérebro de responder e se adaptar a estímulos):
- Está associada à neurotransmissão alterada e alterações na sinalização de esteróides neuroativos4
- Resulta na desregulação das redes neuronais,5 que por sua vez estão ligadas aos sintomas centrais do TDM: humor deprimido, anedonia, sentimentos de inutilidade ou culpa excessiva, suicídio e dificuldades para dormir6
Os sintomas centrais do transtorno depressivo maior são ligados à sinalização adaptativa comprometida
A professora Knudsen destacou que no futuro, a identificação de biomarcadores envolvidos nesses mecanismos permitirá a estratificação dos pacientes em diferentes subtipos e facilitará uma abordagem de medicina de precisão com tratamento mais individualizado.
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