A remissão é o objetivo ideal no tratamento da depressão?

Um modelo tradicional que procura descrever a evolução dos sintomas depressivos ao longo do tratamento é a chamada curva de Kupfer.1 Segundo esse modelo, o paciente partiria de um platô inicial correspondente ao “estado de normalidade”, passaria por um trecho descendente que representa o episódio depressivo, seguido de inflexão na curva e de um trecho ascendente como resposta ao tratamento ou mesmo a melhora espontânea, até atingir o nível do platô inicial, caracterizando a “remissão”. Pode-se também propor, teoricamente, outra curva, que representaria o declínio cognitivo e funcional da depressão. A autonomia dessa curva, em relação à clássica curva de Kupfer, indicaria uma susceptibilidade neuroquímica, mesmo antes da “abertura” do episódio depressivo. Observando esta curva, é possível perceber que o declínio cognitivo poderia ocorrer antes do início do episódio depressivo e permanecer comprometido, mesmo após a melhor do humor. Tal declínio poderia então continuar a persistir ou melhorar espontaneamente algum tempo depois da melhora do humor.2 (Figura 1)

Figura 1

Evidências na literatura demonstram que os pacientes deprimidos estão sujeitos a um comprometimento cognitivo e funcional que pode persistir mesmo após a melhora ou a remissão dos sintomas depressivos

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Adaptado da ref.2

Superpondo-se as duas curvas, pode-se questionar o que estaria ocorrendo em termos biológicos entre o momento da remissão e o da recuperação do comprometimento cognitivo e das alterações neuroquímicas subjacentes ao quadro depressivo. Durante esse período, o paciente encontra-se em remissão de acordo com a escala de avaliação da depressão de Montgomery e Asberg (MADRS) ou de uma escala de sintomas físicos, o que poderia sugerir que está plenamente recuperado, embora se saiba que sua capacidade de interagir socialmente ou trabalhar, por exemplo, ainda está comprometida. Ainda há muito a ocorrer até que o paciente esteja completamente recuperado.

Estudos recentes apontam também para um comprometimento da plasticidade sináptica (inclusive a sinaptogênese) em áreas específicas do sistema nervoso central (SNC), particularmente no hipocampo, como um fator essencial na fisiopatologia da depressão.

Em 1990, Delgado et al. descreveram a reversão da remissão de um quadro depressivo tratado com medicação antidepressiva, por meio da rápida depleção dos níveis de triptofano no plasma dos pacientes.3 A intensidade da recaída foi similar à do episódio prévio, e os pacientes retornaram gradualmente ao estado de remissão em cerca de 24 a 48 horas após o retorno à dieta regular (sem restrição de triptofano).

Se a mesma depleção de triptofano for induzida depois de dois a três meses da remissão, a recaída já não terá a mesma intensidade e será cada vez menos intensa à medida que mais tempo se passe após a remissão, até que já não haja mais recaída. Podemos entender que, a partir desse momento, aquela condição cerebral de vulnerabilidade neuroquímica já estaria reduzida, ou mesmo normalizada.

Essa representação implicaria no fato de que os sintomas do Transtorno Depressivo Maior (TDM), captados por instrumentos como a MADRS, representados na clássica curva de Kupfer, indicariam somente as alterações diretamente relacionadas aos níveis anormais de serotonina. Qualquer outra alteração ou vulnerabilidade estaria representada pela segunda curva, que não retornaria imediatamente ao normal no momento da “remissão” da depressão.

Estudos recentes apontam também para um comprometimento da plasticidade sináptica (inclusive a sinaptogênese) em áreas específicas do sistema nervoso central (SNC), particularmente no hipocampo, como um fator essencial na fisiopatologia da depressão. A plasticidade neural anormal pode estar relacionada a alterações dos níveis de fatores neurotróficos, especificamente do fator neurotrófico derivado do cérebro
(BDNF, na sigla em inglês).4 

Alguns estudos têm observado redução do brotamento dendrítico em neurônios piramidais do hipocampo na vigência da depressão e aumento dessa atividade após o tratamento com agentes antidepressivos, sugerindo o efeito de melhora da comunicação interneuronal
por ação do tratamento.5,6 

Outra área de investigação sobre a etiogenia da depressão é a inflamação. Diferentes marcadores de resposta inflamatória já foram descritos na depressão maior, como concentrações elevadas de citocinas pró-inflamatórias, imunorregulatórias e de prostaglandina E2.

Recentemente, observaram-se efeitos marcantes de citocinas pró-inflamatórias no metabolismo da serotonina no SNC, por meio da enzima indolamina-2,3-dioxigenase (IDO, na sigla em inglês), que metaboliza o triptofano em quinolinato (que favorece a neurodegeneração) e quinurenato (que tem propriedades neuroprotetoras), dependendo das ações das diferentes citocinas envolvidas.7

Em um estudo publicado em 2015, também foram identificadas alterações no metabolismo da quinurenina, especialmente na redução da razão entre os níveis de ácido quinurênico e ácido quinolínico, que favorece o composto neurodegenerativo, tanto em pacientes deprimidos como naqueles em remissão de episódio depressivo, mas não em controles sadios. Nos pacientes em remissão, foi identificado também que quanto maior o número de episódios depressivos, menor era a razão destes metabólitos. Esses resultados apontam para uma possível alteração persistente no metabolismo da quinurenina no TDM, que piora a cada episódio depressivo.8

Assim, acumulam-se evidências de diversas alterações neuroquímicas cerebrais tanto durante o episódio depressivo como no período entre a remissão clínica da depressão e a completa recuperação neuroquímica: depleção de triptofano, alterações da relação entre o quinolinato e o quinurenato e dos níveis do BDNF. Mais do que a remissão clínica dos sintomas físicos e do humor, talvez seja o momento de nos atentarmos para a restauração da funcionalidade como novo objetivo no tratamento da depressão, levando-se emconta que cerca de metade dos pacientes deprimidos que atingem a “remissão”, por escalas como a MADRS, não se considera em remissão.9

Ao longo das últimas décadas, o objetivo do tratamento da depressão evoluiu da melhora de 50% ou mais nas escalas de sintomas, nos anos 1970, para a remissão com definições variadas, admitindo-se a persistência de alguns sintomas, nos anos 1990, até a proposta atual de plena recuperação funcional, com ausência de sintomas e retorno do paciente à condição funcional pré-mórbida.

Nesse contexto, vale lembrar que a melhora dos sintomas cognitivos na depressão frequentemente ocorre algum tempo depois da remissão dos sintomas do humor.2 É preciso olhar para além das alterações do
humor para alcançarmos a recuperação plena do quadro depressivo sob os aspectos físico, emocional e cognitivo e também para compreendermos melhor a fisiopatologia do TDM.

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Referências
  1.  Kupfer DJ. Long-term treatment of depression. J Clin Psychiatry. 1991 May;52 Suppl:28-34.
  2. Delgado PL, Charney DS, Price LH, Aghajanian GK, Landis H, Heninger GR. Serotonin function and the mechanism of antidepressant action. Reversal of antidepressant-induced remission by rapid depletion of plasma tryptophan. Arch Gen Psychiatry. 1990 May;47(5):411-8.
  3.  Masi G, Brovedani P. The hippocampus, neurotrophic factors and depression: possible implications for the pharmacotherapy of depression. CNS Drugs. 2011 Nov 1;25(11):913-31.
  4. Manji HK, Quiroz JA, Sporn J, Payne JL, Denicoff K, Charney DS, et al. Enhancing neuronal plasticity and cellular resilience to develop novel, improved therapeutics for difficult-to-treat depression. Biol Psychiatry. 2003 Apr 15;53(8):707-42.
  5. Nestler EJ, Barrot M, DiLeone RJ, Eisch AJ, Gold SJ, Monteggia LM. Neurobiology of depression. Neuron. 2002 Mar 28;34(1):13-25.
  6. Myint AM, Kim YK. Cytokine-serotonin interaction through IDO: a neurodegeneration hypothesis of depression. Med Hypotheses. 2003 Nov-Dec;61(5-6):519-25.
  7. Savitz J, Drevets WC, Wurfel BE, Ford BN, Bellgowan PS, Victor TA, et al. Reduction of kynurenic acid to quinolinic acid ratio in both the depressed and remitted phases of major depressive disorder. Brain Behav Immun. 2015 May;46:55-9.
  8. Zimmerman M, Martinez JA, Attiullah N, Friedman M, Toba C, Boerescu DA, Rahgeb M. Why do some depressed outpatients who are in remission according to the Hamilton Depression Rating Scale not consider themselves to be in remission? J Clin Psychiatry. 2012 Jun;73(6):790-5.
  9. Hammar A, Ardal G. Cognitive functioning in major depression – a summary. Front Hum Neurosci. 2009 Sep 25;3:26.
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