Depressão resistente:

Do diagnóstico ao tratamento

Quando comecei a trabalhar em meu consultório, no final da década de 1980, a maioria dos pacientes que me procuravam com depressão era virgem em relação a tratamento farmacológico. Essa foi uma experiência não somente minha como também de toda uma geração. Naquela época, a psicofarmacologia não era popular. Os antidepressivos eram medicamentos evitados por ser considerados “perigosos”, desconfortáveis e difíceis de introduzir. Somente alguns psiquiatras e raros neurologistas os prescreviam. Com a introdução dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), houve uma mudança radical nesse cenário. Havia baixo risco, assim como poucos efeitos colaterais, e a dose inicial já era a terapêutica! Tudo ficou muito fácil, o que possibilitou a popularização desses medicamentos. Muitos outros médicos passaram a receitá-los. Com o passar do tempo, progressivamente os psiquiatras passaram a tratar os pacientes que não respondiam às primeiras tentativas de tratamento antidepressivo, muitas vezes feitas por clínicos, cardiologistas e ginecologistas, entre outros. Ou seja, no caso da depressão, cada vez mais o psiquiatra será um especialista de casos resistentes. Por isso, quer goste, quer não, o psiquiatra terá de ser, cada vez mais, um estudioso desse tema. 

O que é depressão resistente ao tratamento? 

Há várias definições possíveis, entretanto todas elas levam em consideração o número de tentativas de tratamento que não tiveram sucesso. É claro que, para ser considerado ineficaz, um medicamento deve ser administrado na dose certa e durante o tempo correto! A qualidade do fármaco também é crucial. Para que se considere também o número de tentativas que falharam, é importante que haja a progressão da potência do tratamento. Um paciente, por exemplo, que não respondeu a um ISRS, nem posteriormente a outro, não sei se pode ser considerado resistente, visto que são dois medicamentos da mesma classe (embora apresentem alguma diferença entre si). Já um paciente que não respondeu a um ISRS, nem posteriormente à associação entre um ISRS e um antidepressivo tricíclico (ADT), pode ser considerado refratário se o critério que usarmos for a ausência de resposta a dois tratamentos eficazes. 

Entretanto, os tratamentos não são tão organizados assim. Muitos fatores determinam a escolha do medicamento, e a sucessão de tratamentos muitas vezes parece errática se olharmos pelo prisma da resistência. O paciente solicita, por exemplo, que o medicamento não apresente certos efeitos colaterais, e o médico o atende prescrevendo um fármaco que se adapte a seu pedido, embora isso não seja o mais lógico em uma progressão para tratamento de depressão refratária. Dessa forma, para avaliar o grau de resistência de uma depressão aos tratamentos, devemos considerar sua duração, a gravidade dos sintomas, o número de antidepressivos utilizados, o uso ou não de estratégias de potencialização do tratamento e de eletroconvulsoterapia (ECT) (Fekadu et al., 2009)1,2

Falsas depressões resistentes 

Em psicofarmacologia, o primeiro e mais crucial momento é sempre o do diagnóstico. Isso não é diferente na depressão resistente. Uma questão crítica da abordagem da depressão resistente é saber se o quadro depressivo aponta uma depressão unipolar (que é o tema da depressão resistente) ou uma depressão do transtorno de humor bipolar (THB). Essa diferença não é tão simples de estabelecer. A metade dos pacientes com THB inicia a doença com episódios depressivos (Goodwin & Jamison, 2007).3 Se esses pacientes forem tratados incorretamente não só não responderão de forma adequada como também sua condição poderá transformar-se em falsa depressão resistente. Para exemplificar essa situação, posso citar dois estudos em que 3.944 pacientes unipolares foram seguidos por até oito anos. Cerca de 30% dos pacientes difíceis de tratar (pelo menos duas mudanças de antidepressivos) tiveram evolução com a alteração do diagnóstico para THB, enquanto somente menos de 10% dos pacientes fáceis de tratar (uso de um antidepressivo) apresentaram essa mudança (Li et al., 2012).4 Assim, a resistência ao tratamento é um critério que faz pensar na possibilidade de o paciente ser bipolar e não unipolar. 

Que fatores levam à resistência? 

Vários fatores contribuem para que uma depressão seja mais difícil de tratar. A presença de sintomas residuais, por exemplo, é um fator de risco de recaída e de manutenção da depressão. Um estudo demonstrou que pouco mais de 70% dos pacientes assintomáticos permaneciam sem depressão após 100 semanas, enquanto somente pouco mais de 30% dos que tinham sintomas residuais não recaíram nesse tempo (Judd et al., 1998).5 

O tipo de depressão também parece influenciar a resposta terapêutica. As depressões com sintomas psicóticos são mais resistentes ao tratamento convencional. Exemplificando, a associação entre venlafaxina e quetiapina foi mais eficaz do que a venlafaxina isolada no tratamento de pacientes com depressão acompanhada de sintomas psicóticos (Wijkstra et al., 2010).

...como transtorno de personalidade borderline, pioram significativamente o prognóstico do quadro depressivo. As comorbidades clínicas também são frequentes na depressão: 99,8% dos pacientes com depressão grave apresentam uma ou mais dessas comorbidades (Gaebel et al., 2013).9

A depressão atípica, caracterizada por reatividade do humor ao meio ambiente, aumento do apetite e do peso, aumento do sono, sensação de peso nos braços e nas pernas, sensibilidade à rejeição e piora vespertina, caracteristicamente não responde aos ADT, apresenta alguma melhora com ISRS e responde bem aos inibidores da monoaminoxidase (IMAO) (Parker et al., 2002).7 O viés negativo intenso também pode ser um fator de resistência ao tratamento. Desde que se demonstrou que os antidepressivos modificam o viés negativo antes da resolução da depressão propriamente dita e que a melhora do viés negativo é um fator preditivo de melhora da depressão (Harmer et al., 2009),8 ganharam importância os sintomas de ruminação negativa e os sintomas obsessivos de ruína na resposta a tratamentos antidepressivos. 

Outro fator que leva à resistência são as comorbidades, muito frequentes (Gaebel et al., 2013).9 A associação de depressão com transtornos do eixo I, como abuso de substâncias psicoativas, ou do eixo II, como transtorno de personalidade borderline, pioram significativamente o prognóstico do quadro depressivo. As comorbidades clínicas também são frequentes na depressão: 99,8% dos pacientes com depressão grave apresentam uma ou mais dessas comorbidades (Gaebel et al., 2013).9 Um dos possíveis mecanismos envolvidos nessa associação é o fato de que na depressão ocorre liberação de citocinas pró-inflamatórias, que podem gerar doenças não psiquiátricas, que por sua vez podem agravar a depressão, criando-se um círculo vicioso (Slavich et al., 2014).10 

Fármacos para tratar a depressão resistente 

Existem várias diretrizes para o tratamento da depressão resistente. Nelas se propõe uma progressão, partindo-se dos medicamentos mais frequentemente usados na abordagem inicial da depressão (em geral ISRS) e passando-se a tratamentos possivelmente mais eficazes, embora com maiores riscos e efeitos colaterais (como os ADT). Ao mesmo tempo, são propostas estratégias de potencialização (acréscimo de medicamentos que aumentam a potência do tratamento, chegando-se ao uso de eletroconvulsoterapia). 

Em geral as estratégias utilizam o artifício de aumentar a eficiência do sistema serotonérgico, do noradrenérgico, do dopaminérgico e, mais recentemente, do glutamatérgico, enquanto outros sistemas são potencialmente alvo, como o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e o opioide. Geralmente um tratamento se inicia com um medicamento eficaz, confortável e seguro. Por esse motivo os ISRS são tão populares. Entretanto, caso o paciente não responda, duas estratégias podem ser adotadas. 

...eficácia de técnicas psicoterápicas na abordagem da depressão resistente. A ativação comportamental e a terapia cognitiva e interpessoal parecem eficazes nesses pacientes (Cuijpers et al., 2008)18 e devem ser propostas em conjunto com o uso de fármacos.

1. Troca de medicamento 

Nesse caso, adota-se a progressão para um medicamento que seja menos específico de um só neurotransmissor, como o uso de um medicamento dual (que age em serotonina e noradrenalina); caso este não funcione, recomenda-se o uso de um antidepressivo tricíclico. 

2. Acréscimo de outro medicamento 

Nesse caso duas estratégias são possíveis: aumentar o efeito do medicamento no sistema serotonérgico, o que poderia ser conseguido, por exemplo, acrescentando-se pindolol ao tratamento, que ao bloquear autorreceptores 5-HT1A promove a liberação de serotonina, que por sua vez se acrescenta à inibição da recaptação desse neurotransmissor (Martinez et al., 2000),11 ou acrescentar um medicamento que funcione em outro sistema, como a associação entre fluoxetina e nortriptilina, um clássico da depressão resistente. Nesse tipo de abordagem está a associação entre antidepressivos e antipsicóticos atípicos. Tais medicamentos (que são muito diferentes entre si) bloqueiam receptores diversos que têm como efeito a potencialização do efeito antidepressivo. Dependendo do antipsicótico, pode-se, por exemplo, bloquear receptores do tipo 5-HT2A, que aumenta a liberação de dopamina (Berg et al., 2008),12 do tipo 5-HT2C, que aumenta a liberação de dopamina e de noradrenalina em lobo frontal (Greenwood et al., 2012),13 do tipo 5-HT6, que em modelos animais, além de promover efeito ansiolítico, potencializa o efeito de antidepressivos (Wesolowska, 2010),14 do tipo 5-HT7, que afeta a morfologia neuronal e promove neurogênese no hipocampo (Abbas et al., 2009),15 do tipo α2 pré-sináptico, que libera a secreção de noradrenalina (Sazbo et al., 2004),16 e do tipo D2 pré-sináptico, que libera a secreção de dopamina (Roth, 1983).17 

Além disso, é importante ressaltar a eficácia de técnicas psicoterápicas na abordagem da depressão resistente. A ativação comportamental e a terapia cognitiva e interpessoal parecem eficazes nesses pacientes (Cuijpers et al., 2008)18 e devem ser propostas em conjunto com o uso de fármacos. 

Em termos práticos... 

Toda especialidade médica é dinâmica em razão das mudanças tecnológicas e sociais. No caso da depressão, a popularização do tratamento farmacológico antidepressivo mudou o perfil dos pacientes com depressão que chegam ao psiquiatra. Paradoxalmente, esse instrumento, que veio para facilitar o tratamento, tornou mais complexa a prática, já que cada vez mais pacientes que não responderam às tentativas iniciais de tratamento são vistos no consultório. Como especialista, o psiquiatra deve estar apto a abordar o problema e resgatar esse paciente de seu sofrimento e das consequências dessa condição médica tão nefasta.

Referências
  1. Fekadu A, Wooderson SC Donaldson C, Markopoulou K, Masterson B, Poon L, Cleare AJ. A multidimensional tool to quantify treatment resistance in depression: the Maudsley staging method. J Clin Psychiatry, 70: 177-184, 2009. 
  2. Fekadu A, Wooderson SC, Markopoulou K, Cleare AJ. The Maudsley staging method for treatment-resistant depression: prediction of longer-term outcome and persistence of symptoms. J Clin Psychiatry, 70: 952-957, 2009. 
  3. Goodwin FK, Jamison KR. Manic depressive illness, 2a edição, Oxford University Press, página 133, 2007. 
  4. Li CT, Bai YM, Huang YL, Chen YS, Chen TJ, Cheng JY, Su TP. Association between antidepressant resistance in unipolar depression and subsequent bipolar disorder: cohort study. Br J Psychiatry, 200: 45-51, 2012. 
  5. Judd LL, Akiskal HS, Maser JD, Zeller PJ, Endicott J, Coryell W, Paulus MP, Kunovac JL, Leon AC, Mueller TI, Rice JA, Keller MB. Major depressive disorder: a prospective study of residual subthreshold depressive symptoms as predictor of rapid relapse. J Affect Disord, 50: 97-108, 1998. 
  6. Wijkstra J, Burger H, van den Broek WW, Birkenhäger TK, Jnazing JG, Boks MP, Bruijn JA, van der Loos ML, Breteler LM, Ramaekers GM, Verkes RJ, Nolen WA. Treatment of unipolar psychotic depression: a randomized, double-blind study comparing imipramine, venlafaxine, and venlafaxine plus quetiapine. Acta Psychiatr Scand, 121: 190-200, 2010. 
  7. Parker G, Roy K, Mitchell P, Wilhelm K, Malho G, Hadzi-Pavlovic D. Atypical depression: a reappraisal. Am J Psychiatry, 159: 1470-1479, 2002. 
  8. Harmer CJ, Goodwin GM, Cowen PJ. Why do antidepressant take so long to work? A cognitive psychological model of antidepressant drug action. Br J Psychiatry, 195: 102-108, 2009. 
  9. Gaebel W, Kowitz S, Fritze J, Zielasek J. Uses of health care services by people with mental illness. Dtsch Arztebl Int, 110: 799-808, 2013
  10. Slavich GM, Irwin MR. From stress to inflammation and major depressive diroder: a social signal transduction theory of depression. Psychol Bull. 2014; doi: 10.1037/a0035302. 
  11. Martinez D, Broft A, Laruelle M. Pindolol augmentation of antidepressant treatment: recent contributions from braiun imaging studies. Biol Psychiatry, 48: 844-853, 2000. 
  12. Berg KA, Harvey JA, Spampinato U, Clarke WP. Physiological and therapeutic relevance of constitutive activity of 5-HT 2A and 5-HT 2C receptors for the treatment of depression. Prog Brain Res, 172: 287-305 , 2008. 
  13. Greenwood BN, Strong PV, Loughridge AB, Day HE, Clark PJ, Mika A, Hellwinkel JE, Spence KG, Fleshner M. 5-HT2C receptors in the basolateral amygdala and dorsal striatum are a novel target for the anxiolytic and antidepressant effects of exercise. PLoS One, 2012; 7, e46118. 
  14. Wesolowska A. Potencial role of the 5-HT6 receptor in depression and axiety: an overview of pre-clinical data. Pharmacol Rep, 62: 564-577, 2010. 
  15. Abbas AI, Hedlund PB, Huang XP, Tran TB, Meltzer HY, Roth BL. Amisulpride is a potent 5-HT7 antagonist: relevance for antidepressant actions in vitro. Psychopharmacology, 205: 1521-1528, 2009. 
  16. Szabo ST, Gould TD, Manji HK. Neurotransmitters, receptors, signal transduction, and second mensagers in psychiatric disorders. Em: Schatzberg AF & Nemeroff CB. Textbook of psychopharmacology, 3a edição, American Psychiatric Publishing, página 18, 2004. 
  17. Roth RH. Neuroleptics: functional neurochemistry. Em: Coyle JT & Enna SJ. Neuroleptics: neurochemical, behavioral, and clinical perspectives. Raven Press, páginas 119-155, 1983. 
  18. Cuijpers P, van Straten A, Andersson G, van Oppen P. Psychotherapy for depression in adults: a meta-analyses of comparative outcome studies. J Consult Clin Psychol, 76: 909-922, 2008.
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