Adversidades e doenças mentais no início da vida: da vulnerabilidade à resposta ao tratamento

A exposição ao estresse, especialmente no início da vida, é um fator de risco para várias doenças psiquiátricas na vida adulta, incluindo esquizofrenia e depressão. Nessa sessão plenária do ECNP 2021, Annamaria Cattaneo (Universidade de Milão, Itália) apresentou o pensamento atual sobre os mecanismos moleculares subjacentes afetados por adversidades no início da vida e como isso pode levar a um fenótipo vulnerável. A descoberta de novos genes de vulnerabilidade e biomarcadores clínicos abre a possibilidade de identificar os indivíduos sob maior risco e direcionar e desenvolver intervenções adequadas.

A exposição ao estresse no início da vida pode ter efeitos duradouros

Experiências adversas na infância incluem exposição a doenças mentais maternas, abuso e desastres naturais. Um aspecto importante é que nem todos os indivíduos expostos desenvolvem doenças mentais posteriormente na vida. Isso depende do momento, da duração e da gravidade do evento adverso, bem como da vulnerabilidade genética e de outros fatores ambientais e de estilo de vida.

A exposição ao estresse no início da vida pode ter efeitos duradouros e os períodos mais vulneráveis são o pré-natal e a infância

Os períodos mais vulneráveis são o pré-natal e a infância. Eventos e exposições durante esses períodos parecem ter os efeitos mais profundos na trajetória do neurodesenvolvimento e moldar o indivíduo em quem ele será quando adulto. O período de recém-nascido geralmente está associado a fotos de um bebê e uma mãe sorrindo, mas isso não ocorre para a parcela de mulheres que sofrem de depressão pós-parto. Isso afeta a relação entre a mãe e o bebê e também o desenvolvimento emocional da criança.

Impacto da depressão pré-natal materna na criança

Estudos de neuroimagem demonstram mudanças no desenvolvimento do cérebro da criança após a exposição fetal à depressão materna.

A depressão materna durante a gravidez pode ser ainda mais importante em termos de mudanças biológicas que afetam o ambiente fetal e, portanto, o neurodesenvolvimento e a vulnerabilidade do filho. Estudos de neuroimagem usando imagem RM estrutural e funcional demonstram mudanças no desenvolvimento do cérebro da criança, incluindo afinamento cortical1 e aumento das respostas da amígdala a faces emocionais negativas2, após exposição do feto à depressão materna. Uma meta-análise da depressão e ansiedade pré-natal materna no desenvolvimento socioemocional da criança até 18 anos3 demonstrou efeitos adversos na criança, incluindo desregulação comportamental, com razão de chances (odds ratio) de 1,79.

Papel da inflamação e resposta ao estresse

Gestantes com sintomas depressivos ou com alto risco de depressão apresentam alterações nos processos biológicos relacionados à inflamação e à resposta ao estresse

A Dra. Cattaneo apresentou um trabalho não publicado mostrando que gestantes com sintomas depressivos ou com alto risco de depressão (história prévia de depressão ou trauma na infância) apresentam alterações nos processos biológicos relacionados à inflamação e à resposta ao estresse. Uma avaliação de citocinas no soro materno na 25a semana de gestação demonstrou alterações, tanto em mulheres com depressão quanto naquelas com alto risco de depressão, em comparação com os controles. As análises transcriptômicas identificaram uma lista de genes candidatos que foram significativamente modulados em mulheres com depressão e/ou de alto risco de depressão, em comparação aos controles, e eles estão envolvidos em vias relacionadas à depressão. As mudanças não se limitam às mães. Os filhos de mulheres com depressão e com alto risco de depressão apresentaram reduções nas avaliações, como interação social e habilidades motoras, no teste da escala de avaliação comportamental neonatal em 6 dias.

Potenciais mecanismos e biomarcadores

A Dra. Cattaneo passou a discutir como os resultados de coortes clínicas estão sendo usados em modelos pré-clínicos para identificar potenciais mecanismos e biomarcadores. O modelo de estresse pré-natal em roedores (PNS) deu suporte ao papel dos processos relacionados ao estresse e à inflamação como mecanismos afetados pelo estresse no início da vida e subjacentes ao desenvolvimento posterior de um fenótipo vulnerável. Isso pode ocorrer por meio da ativação de mecanismos epigenéticos, como a metilação4. O microRNA miR30a foi identificado como um potencial biomarcador de depressão associada a traumas na infância5. A modulação da plasticidade neuronal também pode desempenhar seu papel6. Níveis reduzidos de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) foram encontrados no cérebro de ratos adultos com PNS7, e baixos níveis plasmáticos de BDNF e negligência na infância estão associados ao prejuízo da memória verbal na depressão8.

O Fox01 está sendo estudado como um novo biomarcador para mapear indivíduos vulneráveis e rastrear a eficácia do tratamento

Uma abordagem entre espécies e entre tecidos possibilitou a identificação de novas vias e genes de vulnerabilidade para estudos de interação entre gene X ambiente na depressão. O Fox01 é um desses candidatos a novos genes9. Ele tem sido atualmente estudado como um biomarcador para mapear indivíduos vulneráveis e rastrear a eficácia do tratamento. Nos estudos Atlanta Grady Trauma e Helsinki Birth Cohort, a variabilidade genética do Fox01 mediou os efeitos do trauma/estresse emocional infantil no desenvolvimento de sintomas depressivos em adultos10. A Dra. Cattaneo também mostrou (dados não publicados) que os níveis de mRNA do Fox01 se correlacionam com a resposta ao tratamento, após tratamento interpessoal metacognitivo, em pacientes com transtorno de personalidade borderline e história de trauma na infância.

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

Referências
  1. Sandman CA, et al. Fetal exposure to maternal depressive symptoms is associated with cortical thickness in late childhood. Biol Psychiatry 2015;77(4):324-34.
  2. Qiu A, et al. Prenatal maternal depression alters amygdala functional connectivity in 6-month-old infants. Transl Psychiatry 2015;5(2):e508.
  3. Madigan S, et al. A meta-analysis of maternal prenatal depression and anxiety on child socioemotional development. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2018;57(9):645-57.
  4. Jiang S, et al. Epigenetic Modifications in Stress Response Genes Associated With Childhood Trauma. Front Psychiatry 2019;10:808.
  5. Cattaneo A, et al. Long-term effects of stress early in life on microRNA-30a and its network: Preventive effects of lurasidone and potential implications for depression vulnerability. Neurobiol Stress 2020;13:100271.
  6. Cattaneo A, et al. Inflammation and neuronal plasticity: a link between childhood trauma and depression pathogenesis. Front Cell Neurosci 2015;9:40.
  7. Luoni A, et al. Delayed BDNF alterations in the prefrontal cortex of rats exposed to prenatal stress: preventive effect of lurasidone treatment during adolescence. Eur Neuropsychopharmacol 2014;24(6):986-95.
  8. Grassi-Oliveira R, et al. Low plasma brain-derived neurotrophic factor and childhood physical neglect are associated with verbal memory impairment in major depression--a preliminary report. Biol Psychiatry 2008;64(4):281-5.
  9. Cattaneo A, et al. FoxO1, A2M, and TGF-β1: three novel genes predicting depression in gene X environment interactions are identified using cross-species and cross-tissues transcriptomic and miRNomic analyses. Mol Psychiatry 2018;23(11):2192-208.
  10. Cattaneo A. Identification of a long lasting stress signatures associated with enhanced vulnerability for depression by using ‘omics and cross species approaches. Eur Psychiatry 2017; 41 (S1):S29.
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