Novas pistas genéticas das possíveis causas da enxaqueca

A cada ano, o Prêmio Lundbeck para o cérebro é concedido a um ou mais pesquisadores que tiveram um impacto inovador em pesquisas do cérebro. Em 2021, houve quatro vencedores e cada um contribuiu com o nosso conhecimento de causas e de tratamentos para a enxaqueca. Um dos quatro, o Professor Jes Olesen, do Danish Headache Center em Copenhagen, deu a palestra do Brain Prize no encontro híbrido ECNP 2021. 

A enxaqueca é um transtorno difícil de se entender, pois não existe uma causa única para um ataque. Em vez disso, existe o conceito de “unidade nociceptiva” para enxaqueca. Isso leva em consideração que existem vários tecidos que contribuem para a dor da enxaqueca, incluindo o endotélio, músculo liso vascular, inervações perivasculares e mastócitos. 

Uma questão chave na pesquisa da enxaqueca é como a sinalização nesses diferentes tipos de células é integrada ao que o paciente experimenta durante um ataque de enxaqueca.

 

A aura não é o único indicador de enxaqueca 

A experiência de cada paciente pode ser muito diferente. Existem mais de 100 tipos de enxaqueca na classificação ICHD-3 (The International Classification of Headache Disorders), que é presidida pelo Professor Olesen [leia mais aqui]. Embora muitos médicos estejam cientes dos sintomas da aura, a maioria não percebe que a enxaqueca sem aura é a forma mais comum e, portanto, muitas vezes pode não ser diagnosticada corretamente. 

Muitos médicos não sabem que a enxaqueca geralmente ocorre sem aura 

A enxaqueca sem aura pode ser estudada utilizando indutores, como óxido nítrico1 ou o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP)2, mas as causas subjacentes ainda não são bem conhecidas. 

 

A enxaqueca é uma doença genética 

Já se sabe que a enxaqueca tem um forte componente genético, com uma hereditariedade estimada de 38% a 53%.3,4 Estudos mostraram um coeficiente de concordância maior de enxaqueca em gêmeos monozigóticos (34%) do que em gêmeos dizigóticos (12%).5

Foi demonstrado que algumas doenças raras, como a enxaqueca hemiplégica familiar, são causadas por mutações em genes únicos. No entanto, os genes afetados nessa condição não parecem estar envolvidos nas formas mais comuns de enxaqueca e, portanto, não podem ser usados ​​para identificá-las. 

O consórcio Brainstorm encontrou uma associação significativa entre genes envolvidos na enxaqueca e em alguns transtornos psiquiátricos 

Curiosamente, o consórcio Brainstorm descobriu que os genes envolvidos na enxaqueca se correlacionam fracamente, mas significativamente com os genes envolvidos no transtorno depressivo maior (TDM), no transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) e na síndrome de Tourette.6

 

Novos estudos trazem novas possibilidades 

As investigações da genética da enxaqueca precisam de grandes estudos de associação do genoma. O mais recente, que está em vias de ser publicado, incluiu 100.000 casos de enxaqueca e 400.000 controles. O estudo identificou 123 genes de interesse com uma menor frequência alélica de mais de 1%. O professor Olesen compartilhou sua empolgação com o que poderia ser descoberto ao se repetir o Brainstorm com essas variantes recém descobertas. 

Um estudo recente de associação do genoma encontrou 123 variantes do gene associadas à enxaqueca 

Esses genes mostram expressão preferencial no músculo liso vascular e no cérebro. No entanto, o tamanho do efeito é relativamente baixo e não há causalidade óbvia desses genes. Um resultado interessante foi que algumas variantes foram associadas especificamente à enxaqueca com aura ou enxaqueca sem aura. A maioria das variantes foi observada em ambos. 

Como a enxaqueca tem uma alta prevalência7, é difícil encontrar qualquer variante do gene com alto risco relativo de enxaqueca. Um estudo em famílias não conseguiu encontrar nenhum gene com um risco relativo de ao menos 2.8 Isso torna um desafio concentrar a pesquisa em quais podem ser os efeitos causais dessas variantes. 

A epigenética é um potencial ator em algumas variantes genéticas recém-descobertas 

No entanto, a pesquisa atual sobre algumas das variantes raras sugere que a ligação alterada de complexos polycomb pode alterar a expressão do gene por meio de mecanismos epigenéticos.8

A análise genética é, portanto, uma abordagem promissora na enxaqueca, mas nosso nível de compreensão da complexa interação da genética, epigenética e ambiente ainda está em sua fase inicial, tornando as análises preditivas um desafio. 

 

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Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

Referências
  1. Thomsen LL et al. A nitric oxide donor (nitroglycerin) triggers genuine migraine attacks. Eur J Neurol. 1994;1(1):73-80
  2. Lassen LH et al. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. 2002;22(1):54-61
  3. Honkasalo ML et al. Migraine and concomitant symptoms among 8167 adult twin pairs. Headache. 1995;35(2):70-8
  4. Mulder EJ et al. Genetic and environmental influences on migraine: a twin study across six countries. Twin Res. 2003;6(5):422-31
  5. Ulrich V et al. Evidence of a genetic factor in migraine with aura: a population-based Danish twin study. Ann Neurol. 1999;45(2):242-6
  6. Brainstorm Consortium. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain. Science. 2018;360(6395):eaap8757
  7. Jensen R, Stovner LJ. Epidemiology and comorbidity of headache. Lancet Neurol. 2008;7(4):354-61
  8. Techlo TR et al. Familial analysis reveals rare risk variants for migraine in regulatory regions. Neurogenetics. 2020;21(3):149-57
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