Por que as mulheres não reagem como os homens?

presenting sex differneces at ECNP
Sex differneces in stress fear and depression
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Sex differneces in stress fear and depression

Homens e mulheres apresentam enormes diferenças em suas respostas endócrinas ao estresse. Os pesquisadores estão percebendo cada vez mais a importância de levar em consideração o gênero, ao investigarem as propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas dos medicamentos.  Isso vale tanto em modelos animais, quanto em modelos humanos, onde há variação de gênero nos padrões das doenças psiquiátricas.

Como explicou Osborne Ameida, de Munique, na Alemanha, homens e mulheres diferem em sua biologia funcional inerente, de modo que o que poderia ser alvo da depressão em um gênero, pode ser diferente no outro. Estas diferenças de gênero inevitavelmente acarretam diferenças nas respostas aos agentes farmacêuticos – tanto em termos de eficácia, quanto em termos de perfil de efeitos colaterais.

Atenção ao sexo

Christina Dalla, de Atenas, Grécia, descreveu como, ao longo dos anos, as pesquisas pré-clínicas ajudaram a compreender as diferenças de gênero na resposta de modelos animais aos antidepressivos. Conforme explicou, para pesquisar o estresse e a depressão, é preciso prestar atenção ao sexo. Modelos novos e existentes sobre o mecanismo de ação dos medicamentos devem ser validados por modelos que incluam animais tanto do sexo feminino quanto do sexo masculino.

TNF – as fêmeas tornam-se suscetíveis ao estresse antes dos machos

Por exemplo, em um teste utilizado de rotina para a avaliação de novos antidepressivos - o teste de natação forçada (TNF) - animais do sexo feminino registraram comportamento diferente dos animais do sexo masculino. As ratas demonstraram maior nível de imobilidade em comparação com os machos. Foram observadas diferenças entre os sexos também na química cerebral após o TNF e um teste de estresse leve crônico; as fêmeas demonstraram comprometimento da atividade serotoninérgica no hipocampo e alterações dopaminérgicas no córtex pré-frontal, em comparação com os machos.

Os SSRIs atenuaram a diferença de resposta nos animais, sendo que as fêmeas necessitaram de uma dose mais baixa do que os machos. Roedores não são seres humanos mas esta descoberta sugere que as doses de SSRIs, assim como as de qualquer outro medicamento avaliado por esse teste de estresse, precisarão ser alteradas em mulheres.

Neuroesteróides – diferenças de gênero neuroanatômicas

Os esteróides produzidos no cérebro - neuroesteróides - atuam sobre o desenvolvimento neural e a neuroplasticidade, gerando diferenças de fisiologia e patologia entre os sexos. Luis Carcia Segura, de Madri, Espanha, descreveu os estágios bioquímicos da neuroesteroidogênese cerebral, um processo regulado de maneira independente da neuroesteroidogênese periférica. Os níveis de esteróides plasmáticos não refletem os níveis de esteróides cerebrais. Após uma orquiectomia ou ovariectomia, o cérebro adapta os níveis de neuroesteróides de maneira sexo- e região-específica.  

Efeitos patológicos diferenciais dos neuroesteróides no diabetes

Um exemplo do efeito patológico diferencial dos neuroesteróides pode ser observado num modelo animal de diabetes. As diferenças entre os sexos mostraram correlação com os níveis de neuroesteteróides dehidroepiandosterona (DHEA) e estradiol no nervo ciático. Nos seres humanos, os homens apresentam mais frequentemente neuropatia, enquanto as mulheres apresentam dor neuropática e sintomas sensoriais negativos. Seria interessante considerar se esta observação num modelo animal retrata efeitos neuroesteróides diferenciais em humanos.  

Epigenética – a expressão gênica mostra dependência de gênero

As diferenças de gênero na suscetibilidade ao estresse foram pesquisadas utilizando técnicas epigenéticas. Georgia Hodes, da Virgínia, EUA, explicou como a metilação do DNA em animais adultos contribui para uma vulnerabilidade ao estresse que é gênero-dependente. Camundongos de ambos os sexos foram expostos ao teste de estresse variável (VS) e depois tiveram seu comportamento examinado para determinar o nível de sensibilidade. No dia 6, os indivíduos do sexo feminino estavam mais suscetíveis do que os do sexo masculino. Só no dia 21 os camundongos do sexo masculino sucumbiram. Estudos de imunohistoquímica mostraram que as fêmeas tiveram alterações pré-sinápticas em circuitos específicos que poderiam explicar a suscetibilidade precoce ao estresse.

Também foram observadas diferenças entre os sexos nos padrões de ativação da transcrição em resposta ao teste de estresse variável de 6 e 21 dias. A manipulação da DNA metiltransferase 3a (Dnmt3a) no núcleo acumbente revelou diferenças comportamentais de gênero na resposta ao teste de estresse variável. O aumento da expressão de Dnmt3a induz a suscetibilidade ao estresse em ambos os sexos. Removendo a Dnmt3a por excisão, alterou-se o transcriptoma feminino, atribuindo-lhe um padrão mais masculino que promoveu também maior resiliência ao estresse.

O mais animador nisso tudo é observar que também há padrões de gênero na ativação da transcrição gênica que ocorre em seres humanos com depressão.

A Dra Hodes está realizando uma pesquisa em animais para verificar se o transcriptoma masculino pode ser modificado para um padrão mais feminino no dia 21, através da manipulação de Dnmt3a. Poderíamos dizer que ela está tentando descobrir se, no teste VS, um 'homem' pode reagir como uma 'mulher'!

Symposium references
  1. Kokras N, Dalla C. Preclinical sex differences in depression and antidepressant response: Implications for clinical research. J Neurosci Res. 2017 Jan 2;95(1-2):731-736.
  2. Kokras N, Dalla C. Sex differences in animal models of psychiatric disorders. Br J Pharmacol. 2014 Oct;171(20):4595-619.
  3. Kokras N, Polissidis A, Antoniou K, Dalla C. Head shaking in the forced swim test: A robust but unexplored sex difference. Pharmacol Biochem Behav. 2017 Jan;152:90-96.
  4. Kokras N, Antoniou K, Mikail HG, Kafetzopoulos V, Papadopoulou-Daifoti Z, Dalla C. Forced swim test: What about females? Neuropharmacology. 2015 Dec;99:408-21.
  5. Dalla C, Pitychoutis PM, Kokras N, Papadopoulou-Daifoti Z. Sex differences in animal models of depression and antidepressant response. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2010 Mar;106(3):226-33
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