Aventuras epigenéticas na transcrição de alfa-sinucleína | Progress In Mind

Aventuras epigenéticas na transcrição de alfa-sinucleína

Trinta anos atrás, a maior parte do genoma foi descrita como desprezível — relíquias inúteis da evolução. Como os tempos mudaram... Agora estamos começando a entender o que este “desprezível” faz - e isto é fascinante. A epigenética — que estuda o controle da transcrição gênica — já está produzindo informações consideráveis nos estudos laboratoriais atuais, conforme foi descoberto durante uma sessão temática no MDS2018.

Em uma visão geral da epigenética e de seu impacto na neurodegeneração, Tiago Outeiro, da Alemanha, explicou como já existe um conjunto crescente de evidências que ligam alterações epigenéticas - incluindo status de metilação do DNA, modificação de histonas e expressão alterada de micro-RNA - ao desenvolvimento de distúrbios neurológicos. Entretanto, ainda há muito a ser feito nesta área em rápida expansão e há uma necessidade de realizar estudos abrangentes de modulação epigenética que investiguem diferentes regiões do cérebro e analisem vários genes relacionados às doenças.

Já existem evidências que ligam alterações epigenéticas - incluindo status de metilação do DNA, modificação de histonas e expressão alterada de micro-RNA - ao desenvolvimento de distúrbios neurológicos

O que vem pela frente é a promessa de que algumas das modificações epigenéticas descobertas poderiam se tornar alvos terapêuticos úteis, biomarcadores iniciais ou alvos para tratamentos epigenéticos, tais como drogas que desmetilam o DNA e inibidores de desacetilação de histonas.

Alfa-sinucleína no núcleo - fato ou artefato

A alfa-sinucleína (a-Syn) é um dos agentes patogênicos responsáveis pela doença de Parkinson (DP). No entanto, o mecanismo subjacente ao seu envolvimento só agora está sendo compreendido. De fato, até recentemente, a presença da a-Syn dentro do núcleo era considerada um artefato.

O que é agora aparente é que a-Syn pode ocorrer no núcleo das células humanas e interagir com o DNA. Além disto, parece que a a-Syn modula a expressão genética, possivelmente através de interações com o DNA e modulação da acetilação de histonas.1 Forçar a a-Syn do citosol para dentro do núcleo alterou a expressão genética e reduziu a toxicidade em comparação com os controles.

A localização nuclear da a-Syn é afetada pela fosforilação na serina 129. Assim, tanto a localização subcelular como o estado de fosforilação modulam o efeito da a-Syn na transcrição e a sua toxicidade.

O fato de que mecanismos epigenéticos estão em jogo aqui, sugere um mecanismo potencial para reverter ou melhorar o acúmulo da a-Syn.

Elementos genéticos não-codificantes

Outros pesquisadores adotaram uma abordagem diferente em relação à correção de variantes genéticas em modelos experimentais, como a superexpressão de a-Syn, conforme explicou Menno Creyghton, da Holanda, dando uma visão geral dos elementos genéticos não-codificantes e seu impacto na neurodegeneração.

Em particular, o Dr. Creyghton descreveu a atividade dos potenciadores genéticos. Estas são sequências de DNA de ação cis que podem influenciar a transcrição genética. A boa notícia é que existem potencialmente 400.000 destes elementos que expandem o espaço mutacional além dos genes. Isto proporciona um meio de aumentar a variação entre os indivíduos e, portanto, potencialmente impulsionar a evolução através do aumento ou da diminuição da expressão genética, ou talvez de sua ativação e desativação, dependendo de onde o potenciador estiver situado. Eles são o que nos fazem humanos.

Para estudar um efeito, use o tecido certo no momento certo

Tecido certo — tempo certo

A má notícia é que estes elementos geram defeitos modestos, dependentes do contexto, que precisam ser investigados no ambiente certo. Isto significa que um efeito deve ser estudado no tecido certo no momento certo. Isto significa não apenas que os modelos animais serão inadequados para pesquisa, mas que também será necessário o uso dos tecidos humanos de fato envolvidos na patologia da doença. Algo complicado.

Características dos potenciadores2

  • Funcionamento independentemente da orientação e em diversas distâncias de seus promotores-alvo
  • Estão espalhados pelo genoma não-proteico
  • A localização relativa ao seu gene alvo é altamente variável (acima, abaixo, em introns)
  • Não necessariamente atuam nos genes mais próximos a eles e alguns podem regular vários genes
  • São de difícil identificação, uma vez que o seu código genético sequencial é pouco compreendido
  • Atividade restrita a:
    • Tecido ou tipo de célula em particular
    • Momento específico na vida
    • Ambiente específico
  • E a sua descoberta é desafiadora!

Potenciador identificado na Doença de Parkison

Torna-se ainda mais notável o fato de que Soldner et al. foram capazes de identificar uma variante de risco comum associada à Doença de Parkinson em um elemento potenciador que regula a expressão da a-Syn. Suas descobertas sugerem que a desregulação da transcrição da a-Syn está associada precisamente à ligação de fatores de transcrição específicos do cérebro identificados como Emx2 e Nkx6.1. Mais uma vez, há otimismo de que tal desregulação possa vir a ser corrigida.3

Terapias futuras parecem promissoras

Wim Mandemakers, da Holanda, concluiu este simpósio temático considerando as implicações terapêuticas dos elementos modulatórios epigenéticos e não-codificantes. Já há um conjunto considerável de trabalho pré-clínico no qual a metilação do DNA e a acetilação de histonas e microRNA (miRNA) foram alvos na manipulação da expressão de genes possivelmente envolvidos na Doença de Parkinson.

Os noruegueses poderiam prevenir a Doença de Parkinson?

Ninguém ainda chegou aos estudos clínicos, embora a abordagem de Mittal et al. tenha produzido algumas descobertas interessantes. Após realizar um programa de triagem de compostos que regulam a expressão da a-Syn, eles notaram que vários agonistas dos receptores adrenérgicos β2 reduziram a expressão da a-Syn. Ao examinar os históricos médicos de 4 milhões de noruegueses, eles descobriram que aqueles que faziam uso de agonistas dos receptores adrenérgicos β2 apresentavam um baixo risco para a  Doença de Parkinson. Aqueles que tomam antagonistas dos receptores adrenérgicos β2, por outro lado, tinham umrisco aumentado para a Doença de Parkinson. 4

Referências
  1. Pinho R et al. Hum Mol Genet Sept 2018 epub
  2. Pennacchio et al. Nat Rev Genet 2013;14:288-295
  3. Soldner et al. Nature 2016;533:95-99
  4. Mittel et al. Science 2017;357:891-898
Você está deixando Progress in Mind
Olá
Por favor, confirme seu e-mail
Enviamos um link de confirmação de cadastro para seu e-mail.
Antes de ter o acesso completo, por favor, acesse seu e-mail e confirme seu cadastro
As informações neste site são exclusivamente destinadas a profissionais de saúde.