Comorbidades psiquiátricas e somáticas: a genética pode nos ajudar a entender a correlação?

Doenças físicas e mentais ocorrem juntas porque há um compartilhamento de variantes genéticas que agem através de diferentes vias patológicas? A variante do alelo curto do gene do transportador de serotonina fornece um exemplo intrigante.

Aceitamos cada vez mais que a expectativa de vida reduzida entre pessoas com condições graves de saúde mental é devida, pelo menos em parte, às condições físicas comórbidas.

Uma maneira de explicar esta concorrência é dizer que condições de saúde mental levam a condições físicas. Este seria o caso, por exemplo, se alguém com esquizofrenia adotasse um estilo de vida sedentário, fumasse e bebesse excessivamente e, por conseguinte, desenvolvesse doença cardiovascular.

Morbidades somáticas encontradas até mesmo nos familiares de primeiro grau

Por outro lado, Philip Gorwood, professor do Hospital St. Anne e da Universidade de Descartes, Paris, França, argumentou que duas observações significavam que tais sequências diretas de causa e consequência não poderiam ser todo o conjunto. Em primeiro lugar, há um risco aumentado de síndrome metabólica nos familiares de primeiro grau de pessoas com esquizofrenia que não desenvolvem a doença.1 Em segundo lugar, a síndrome metabólica é mais comum mesmo em pessoas no primeiro episódio de esquizofrenia, virgens de tratamento, em relação à população em geral.

O nexo causal aponta para outra direção?

Existe também a possibilidade de que a causa atue na direção inversa, ou seja, a presença de um problema físico grave e crônico (a Doença de Crohn pode ser um exemplo) cause depressão. Ou que uma infecção durante um período crítico do desenvolvimento possa levar a um transtorno do espectro autista.

Mas a possibilidade que intriga o professor Gorwood é a de que as doenças físicas e mentais podem aparecer juntas por serem o resultado de algum fator de risco comum. Isto pode ser ambiental, ou genético.

O conceito de pleiotropismo descreve uma situação na qual o mesmo gene, ou conjunto de genes, afeta dois órgãos inteiramente diferentes. A presença de um alelo curto no gene do transportador de 5-HT fornece um exemplo.

O pleiotropismo descreve uma situação na qual o mesmo gene, ou conjunto de genes, afeta dois órgãos inteiramente diferentes

O alelo curto do transportador de 5HT confere um risco pequeno, mas significativamente aumentado, de depressão maior, especialmente naquelas pessoas que sofreram eventos adversos na vida.2 Porém, também leva à ativação exagerada de plaquetas e, portanto, predispõe a pessoa à trombose. Assim, a associação entre TDM e doenças cardíacas pode ser devida a uma variante genética compartilhada, com dois mecanismos de ação inteiramente distintos.

A atividade neural central pode desencadear inflamação periférica

Essa possibilidade não exclui, naturalmente, outras razões para a associação entre depressão e doença cardiovascular, como a ideia de que a atividade neural central poderia desencadear mecanismos inflamatórios nos tecidos periféricos; ou que o coração e o cérebro seriam influenciados conjuntamente por uma predisposição à inflamação, como pode acontecer, por exemplo, caso haja um equilíbrio adverso de espécies bacterianas no microbioma.

O professor Gorwood chamou a atenção para os estudos de associação genômica ampla na esquizofrenia, que identificaram muitas variantes genéticas que influenciam a resposta à infecção e aos processos inflamatórios, bem como variantes em genes mais previsíveis, que influenciam os sistemas de dopamina.

Neste contexto, o uso da bioinformática para pesquisar genes associados a doenças psiquiátricas e somáticas comórbidas pode revelar novas vias patológicas — a “diseasome”— e, portanto, nos levar a ideias anteriormente inexploradas de terapia.3

Referências

1 Ryan MC et al. Am J Psychiatry 2003;160:284-289

2 Luddington MS and Mandadapu A. Prim Care Comp J Clin Psychiatry 2009;11:93-102

3 Akram P, Liao L. Genomics 2017;18 suppl 10;902

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