Vários estudos foram apresentados no 35º Congresso ECNP em Viena, Áustria (15 a 18 de outubro), em um simpósio promissor: ‘Novas descobertas’. A Dra. Chiara de Lucia usou um modelo de linhagem progenitora do hipocampo para mostrar uma associação entre o envelhecimento e os genes das vias de detecção de nutrientes. Um estudo epidemiológico também encontrou esses genes associados ao estilo de vida. Stephanie Küppers discutiu como a estimulação de neurônios de ocitocina na ínsula em cérebros de ratos pode alterar a percepção da dor, mas não o nível de dor. O Sr. Marius Gruber então discutiu como seu trabalho mostrou que a conectividade de rede relacionada à cognição estava diminuída em pacientes com transtorno depressivo maior, especialmente nos estágios agudos. Em seguida, o Dr. Aiste Lengvenyte mostrou que um polimorfismo no gene da óxido nítrico sintase 3 pode estar relacionado a uma maior probabilidade de morte por suicídio para pessoas que sofreram abuso na infância. Caoimhe Lynch então discutiu como seu trabalho com camundongos empobrecidos em microbiota apontou para uma relação entre a interrupção da microbiota pré-desmame em fêmeas e comportamentos de ansiedade na adolescência. Por fim, o Dr. Martin Osugo discutiu como seu trabalho administrando um antipsicótico antagonista seletivo da dopamina D2/D3 a voluntários saudáveis ao longo de 7 dias levou a mudanças positivas na ativação cerebral para uma sugestão de alimento de alta caloria e mudanças negativas na ativação cerebral para uma situação de recompensa monetária.
Ensaio de neurogênese in vitro: de marcadores de envelhecimento a ensaios de intervenção. Dra. Chiara De Lucia (King’s College London, Londres, Reino Unido).
Um modelo de linhagem progenitora do hipocampo foi usado para confirmar que os marcadores de apoptose e envelhecimento podem ser regulados positivamente quando essas células são expostas ao soro de adultos mais velhos em comparação com o plasma de adultos mais jovens. Vários outros biomarcadores do envelhecimento também mostraram variação nessas condições.1
A neurogênese do adulto pode estar associada a fatores de estilo de vida
O trabalho da Dra. de Lucia com este modelo mostrou uma associação entre genes de vias de detecção de nutrientes (por exemplo, NAMPT, FOXO3A e GRB10) e marcadores de neurogênese.2 Ao replicar o envelhecimento por passagem repetida de células, ela também mostrou regulação positiva em genes semelhantes. Com esses resultados in vitro em mente, foi realizado um estudo epidemiológico em voluntários de uma tarefa de aprendizagem de pares associados (PAL, abreviação do termo em inglês ‘paired associates learning’) dependente da função do hipocampo. Isso revelou que os fatores do estilo de vida dos participantes, incluindo dieta e atividade física, moderaram a associação entre as pontuações da PAL e a expressão de GRB10 e outro gene da via de detecção de nutrientes, SIRT1.
A ocitocina melhora a valência emocional positiva para estímulos dolorosos através da ação no córtex insular. Stephanie Küppers (Ruprecht-Karis-Universität Heidelberg, Heidelberg, Alemanha).
Os neurônios de ocitocina do núcleo paraventricular do hipotálamo (PVN) se projetam amplamente em todo o cérebro e estão envolvidos em componentes físicos e emocionais do processamento da dor.3 O trabalho de Küppers investigou o córtex insular que também se projeta para várias regiões do cérebro e está envolvido na dor. Usando vírus adeno-associados retrógrados injetados em cérebro de ratos, ela descobriu que os neurônios de ocitocina do PVN podem se projetar para o córtex insular. Verificou-se que o receptor de ocitocina no córtex insular estava localizado principalmente em interneurônios GABAérgicos.
A valência emocional positiva para um estímulo doloroso pode ser melhorada pela liberação de ocitocina no córtex insular
A sensibilidade à dor em um rato após uma injeção inflamatória na pata pode ser avaliada através do tempo gasto na câmara onde o estímulo doloroso foi dado. Diminuições usuais neste tempo são reduzidas em ratos quando os neurônios de ocitocina são estimulados. Também foi testado durante a estimulação neuronal o limiar de dor para uma medição com pinça. Isso não diminuiu, disse Küppers, sugerindo que a liberação de ocitocina leva a uma redução na percepção da dor, mas não nos níveis de dor. Usando uma câmara de condicionamento operante, Küppers também mostrou que, se um rato treinado para pressionar a alavanca para ganhar uma recompensa recebe adicionalmente um choque leve, o número de vezes que ele pressionará a alavanca, apesar disso, é maior quando os neurônios de ocitocina são estimulados. Essas descobertas estão de acordo com trabalhos anteriores que mostram que o córtex insular está envolvido na memorização e retenção de valência e que as lesões do córtex insular levam a alterações na valência sensorial, mas não na percepção.4
Os déficits cognitivos no transtorno depressivo maior estão associados a alterações na rede estrutural do cérebro. Marius Gruber (Institute for Translational Psychiatry, Universidade de Münster, Münster, Alemanha).
Déficits cognitivos podem ocorrer no transtorno depressivo maior (TDM). Estes podem ser devidos à diminuição da interação entre as redes cerebrais, que, em pacientes com TDM, está correlacionada com a gravidade da doença.5,6 No laboratório do Sr. Gruber, imagens de ressonância magnética (RM) estruturais e ponderadas por difusão são usadas para reproduzir tratos de substância branca e produzir matrizes de conectividade (‘conectomas’).7
A conectividade de rede relacionada à cognição é reduzida em pacientes com transtorno depressivo maior
Para testar as hipóteses de que pacientes com TDM têm alterações no desempenho cognitivo associado às sub-rede de conectomas, 805 controles saudáveis foram comparados a pacientes com TDM remitido (n=372) ou agudo (n=307). O desempenho cognitivo, avaliado por fluência verbal, velocidade de processamento e testes de aprendizagem verbal e memória, foi menor nos pacientes com TDM. Ao avaliar "redes relacionadas à cognição", Gruber e colegas identificaram redes estruturais associadas a cada um dos três domínios de desempenho cognitivo. Em pacientes com TDM, especialmente em pacientes agudos, a força de conectividade foi reduzida. Eles também encontraram um aumento na gravidade dos sintomas associado à diminuição do desempenho cognitivo e da força de conectividade.
Implicação do sistema de óxido nítrico no debate sobre a natureza da nutrição: variante genética da sintase do óxido nítrico, maus-tratos na infância e aparecimento de comportamentos suicidas. Dr. Aiste Lengvenyte (Department of Emergency Psychiatry and Acute Care, CHU Montpelier, Montpelier, França).
O óxido nítrico (ON) é um neuromodulador com papel na consolidação da memória. Em tempos de estresse agudo, a atividade da óxido nítrico sintase (ONS) no hipocampo e no córtex pré-frontal (CPF) aumenta. No estresse imprevisível crônico, há diminuição dos níveis de ONS no hipotálamo e diminuição da produção cardíaca de ON.8-12 Não se sabe se há uma relação direta entre os níveis cerebrais e plasmáticos de ON/ONS e TDM. No entanto, em pacientes com TDM, há menos neurônios NOS nessas regiões relacionadas à memória e ao estresse, o hipocampo e o hipotálamo, respectivamente, e níveis aumentados de NO plasmático foram encontrados em pessoas que tentaram suicídio.13-16
Foi detectada uma associação positiva entre um polimorfismo da óxido nítrico sintase 3 e suicídio precoce em pessoas com histórico de abuso na infância.
O Dr. Lengvenyte investigou associações entre trauma infantil, genótipos ONS e idade de início dos comportamentos suicidas. Seu estudo incluiu 414 pacientes (74,5% do sexo feminino) com pelo menos uma tentativa de suicídio. Foi encontrada associação entre polimorfismo da ONS 3 (genótipo selvagem BB) e idade de início da tentativa de suicídio. Em pessoas que sofreram abuso na infância, ter o genótipo BB aumentou a probabilidade de morrer por suicídio quando adicionado a tentativas precoces (<18 anos de idade), múltiplas tentativas, histórico familiar de comportamentos suicidas e tentativas graves de suicídio. Isso foi comparado a pessoas que não sofreram abuso e tiveram genótipo b/b em todos os casos e, em alguns casos (múltiplas tentativas, histórico familiar, tentativas precoces), também àquelas que tiveram apenas genótipo b/b. As associações foram robustas quando ajustadas para idade, sexo, diagnóstico psiquiátrico, tratamento estabilizador do humor, transtorno alimentar e transtorno por uso de substâncias. O efeito foi aditivo em oposição ao interativo.
Efeitos dependentes do sexo da depleção precoce da microbiota no comportamento, função neuroimune e desenvolvimento neuronal. Caoimhe Lynch (APC Microbiome Institute, University College Cork, Cork, Irlanda)
Vários estudos investigaram como a microbiota intestinal pode influenciar o neurodesenvolvimento e o comportamento.17-19 Estes sugerem, de acordo com Lynch, que existe uma "janela crítica de influência microbiana nos resultados do neurodesenvolvimento". Ela usou um modelo murino, onde a microbiota foi esgotada pós-natal, pré-desmame ou pós-desmame usando antibióticos. Isso levou a diferenças na riqueza e composição microbiana em comparação com camundongos não depletados, incluindo aumentos na bactéria potencialmente patogênica e diminuições nos que produzem ácidos graxos de cadeia curta. Também foram encontradas alterações nos compostos neuroativos, como os envolvidos na síntese de acetato, quinurenina, inositol e glutamato.
A depleção precoce da microbiota intestinal em mulheres pode influenciar o comportamento semelhante à ansiedade na adolescência
Em todos os momentos, os camundongos tratados com antibiótico tiveram alterações na morfologia da micróglia da amígdala. Houve também uma diminuição nos produtores de ácidos graxos de cadeia curta, que foram especulados por Lynch como tendo um papel em suas descobertas de micróglia. Além disso, foram encontradas alterações na expressão do gene da mielina no CPF. Isso ocorreu especialmente quando a depleção da microbiota foi realizada no momento pré-desmame em fêmeas. Esses camundongos também apresentaram um comportamento mais semelhante à ansiedade na adolescência e, em menor grau, na idade adulta, embora este último não tenha sido significativo.
A administração subcrônica de amissulprida induz sintomas negativos e reduz a ativação da recompensa em indivíduos saudáveis). Dr. Martin Osugo (King’s College London, Londres, Reino Unido)
Os antipsicóticos antagonistas dos receptores de dopamina podem estar associados a fatores de síndrome metabólica, como ganho de peso, e sintomas negativos de esquizofrenia, como sedação.20,21 Esses eventos adversos podem ser devidos à interrupção do circuito de recompensa relacionada à dopamina. Por exemplo, aqueles relacionados à recompensa monetária estão associados ao córtex cingulado, córtex frontal medial e estriado,22 e aqueles relacionados ao processamento de alimentos estão associados à amígdala, córtex frontal orbital e ínsula.23
A ação antipsicótica nos receptores de dopamina pode levar ao aumento da preferência por alimentos com alto teor calórico e à diminuição da recompensa, obtendo prazer
Para verificar se a interrupção do circuito é devida a esquizofrenia ou medicação antipsicótica, o Dr. Osugo administrou amissulprida (400 mg), um antagonista seletivo da dopamina D2 e D3 ou placebo a 25 voluntários (60% do sexo feminino) por 1 semana de forma cruzada com wash-out ≥10 dias. Durante a ressonância magnética funcional, os voluntários viram imagens de alimentos com alto ou baixo teor calórico ou imagens não alimentares. Houve um aumento na ativação com os alimentos com alto teor calórico no grupo de amissulprida em comparação com o placebo no CPF, córtex cingulado anterior (CCA), córtex gustativo e paracingulado. Uma tarefa informatizada de incentivo monetário envolveu a antecipação e o recebimento de uma recompensa. O grupo de amissulprida mostrou ativação significativamente reduzida em comparação com o placebo durante esta tarefa no CPF, CCA, ínsula e caudado. Aumentos significativos também foram mostrados naspontuações da ‘Brief Negative Symptom Scale’ (BNSS) em comparação com a linha basal e o placebo.
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Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.
