Novos insights sobre interações imunidade-cérebro

O sistema nervoso central (SNC) foi historicamente classificado como um órgão “imune privilegiado”. Como tal, pensava-se que o cérebro e o sistema imunológico só interagiam sob condições de doença.¹ Embora as principais células imunes residentes no cérebro sejam as microglias,² muitos outros tipos de células do sistema imunológico já foram encontrados entre o crânio e o parênquima cerebral, incluindo macrófagos, monócitos, células B, neutrófilos e células T. ³ Isso, propôs o professor Kipnis, era para proteger o SNC de um patógeno que entrasse pelas meninges.

A relação entre sangue e vasos linfáticos pode ser retratada, disse Kipnis, como os canos que trazem água para sua casa, no primeiro caso e retiram o esgoto, no segundo caso. Nesse cenário, a vigilância imunológica realizada pelos linfonodos é semelhante a entrar no esgoto para investigar o que está nele.⁴ Até recentemente, acreditava-se que não havia sistema linfático no cérebro. No entanto, sabe-se agora que existem vasos linfáticos, contendo células imunes, em todas as meninges, principalmente na dura-máter.^5-7 Elas drenam para os gânglios linfáticos cervicais profundos.⁸ Moléculas do líquido cefalorraquidiano (LCR) migram para os vasos linfáticos da dura-máter, são absorvidas por macrófagos residentes e, em seguida, são apresentadas às células T circulantes.⁸ Além disso, estudos revelaram o 'sistema glinfático‘ do cérebro, pelo qual o LCR pode viajar através do tecido, coletar resíduos dos pés terminais dos astrocíticos e chegar de volta ao LCR. Isso é impulsionado pela pulsação arterial cerebral.⁹

Células imunes de muitos tipos são encontradas distribuídas pelas meninges

O trabalho com camundongos unidos por parabiose sugere que, no sangue e órgãos periféricos, cerca de 30-40% das células T vêm do outro camundongo. No entanto, no exame de monócitos na dura-máter, apenas 10% vêm do camundongo conjugado. Isso levou à proposta de que a medula óssea do crânio forneceria monócitos à base da dura-máter. Modelos animais provaram isso para monócitos, bem como neutrófilos e células B, que estavam migrando através de canais durais.^10,11 Em camundongos com uma lesão medular induzida, foi recentemente demonstrado que as células progenitoras da medula óssea do crânio respondem através de sinais transmitidos dentro do LCR.¹² As ramificações deste trabalho, sugeriu o professor Kipnis, incluem que um tumor cerebral imunossupressor pode ser capaz de alterar as células progenitoras da medula óssea do crânio e a estrutura da medula óssea, limitando a capacidade das células imunes nativas de funcionar adequadamente.

Evidências apontam que os monócitos durais são menos inflamatórios do que as células periféricas.¹⁰ Em um trabalho apresentado aqui (Nature, In Press), realizado pelo colega do Prof. Kipnis, Dr. Antoine Drieu, macrófagos leptomeníngeos e perivasculares (chamados de ‘macrófagos da borda parenquimatosa’ [parenchymal border macrophages, PBMs]) foram examinados. Verificou-se que a maioria era fagocítica, com uma minoria sendo células apresentadoras de antígenos. No cérebro de camundongo envelhecido no estudo do Dr. Drieu, enquanto o número de células PBM não diminuiu, a razão entre PBMs fagocíticas e apresentadores de antígeno mudou com uma diminuição no primeiro e aumento no segundo (Drieu et al., Nature, In Press).

A expressão de macrófagos da borda parenquimatosa pode ser alterada por lesão, envelhecimento e doença de Alzheimer

A remoção desses PBMs, realizada pela introdução de um veneno absorvido por essas células, ou em camundongos transgênicos com menos PBMs, levou a uma passagem muito menor do LCR ao longo da artéria cerebral média e ao redor do cérebro. Também foi encontrado nestes camundongos comprometimento na dilatação dos vasos sanguíneos geralmente observada sob condições de 10% de C0₂ (Drieu et al., Nature, In Press). Como trabalhos anteriores mostraram que os macrófagos da vasculatura pulmonar ajudam a manter o tônus arterial,¹³ isso, postulou o professor Kipnis, pode ser semelhante no cérebro.

Trabalhos adicionais com este modelo mostraram que, em um modelo de camundongo da doença de Alzheimer, a remoção de células PBM aumentou a amiloidose. Para investigar as ramificações disso em pacientes, usando dados de sequenciamento de células únicas da Rede de Alzheimer Predominantemente Hereditário, o grupo descobriu que, de fato, havia diferenças de expressão em PBM entre controles saudáveis e pacientes com doença de Alzheimer familiar (Drieu et al., Nature, In Press).

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