Novos conhecimentos sobre o papel dos genes para um risco aumentado de doença de Parkinson e metas potenciais de intervenção para melhorar os desfechos da doença foram apresentados por especialistas no Congresso Virtual da MDS (Moviment Disorders Society) de 2020.
Os genes que contribuem para um risco aumentado de doença de Parkinson (DP) incluem:
Uma relação inversa entre os níveis de glicocerebrosidase e α-sinucleína oligomérica
- O gene da glucocerebrosidase - GBA1
- O gene da quinase rica em leucina de repetição 2 - LRRK2
- O gene da α-sinucleína - SNCA1,2
Existe uma relação inversa entre os níveis de glicocerebrosidase e α-sinucleína oligomérica,3 observou a Professora Ellen Sidransky, Instituto Nacional de Pesquisa do Genoma Humano, MD.
LRRK2: quinase rica em leucina de repetição 2
O LRRK2 mutante é neurotóxico
O LRRK2 é a causa monogênica mais comum de DP, respondendo por 1–5% dos casos, disse a professora Elisa Greggio (Itália). A DP por LRRK2 é semelhante à DP esporádica fenotipicamente e em sua resposta à levodopa.4
A degeneração progressiva do neurônio dopaminérgico nigral é observada em um modelo de mutação do LRRK2 G2019S de mamífero,5 e a atividade de LRRK2 G2019S em modelos humanos e animais desencadeia agregação neurotóxica de fator sensível a N-etilmaleimida (NSF),6 disse a Professora Greggio.
O LRRK2 regula as vias de degradação baseadas em lisossomos em células neuronais e não neuronais,7 explicou ela. Acredita-se que a agregação de NSF interfere no catabolismo, levando à formação de corpos de inclusões de proteínas citotóxicas.7
O LRRK2 desempenha um papel nas vias lisossômicas degradativas e inflamatórias
O LRRK2 também desempenha um papel nas vias inflamatórias, e o uso regular de drogas anti-inflamatórias pode estar associado à penetrância reduzida na DP associada ao LRRK2.8
SNCA: α-sinucleína
A α-sinucleína é uma proteína terminal do nervo pré-sináptico que pode estar envolvida no transporte de membrana, mas seu papel fisiológico é desconhecido, disse o professor Daniel Otzen (Dinamarca).9 A α-sinucleína agregada é o principal constituinte dos corpos de Lewy intraneuronais associados à DP.10
Os oligômeros e fibrilas de α-sinucleína são citotóxicos e desencadeiam agregação
Os monômeros de α-sinucleína são altamente dinâmicos, mas a conversão em oligômeros e fibrilas citotóxicos desencadeia agregação,11 explicou.
Os mecanismos responsáveis pelas alterações conformacionais da α-sinucleína não são claros. O entendimento futuro sobre os fatores que promovem a formação de monômeros, oligômeros e fibrilas e a agregação de α-sinucleína promete informar o desenvolvimento de ensaios de biomarcadores e terapias para DP.12
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