Neste simpósio, intitulado ‘’Avaliação neuropsicológica para diferentes populações: da diversidade cultural ao fenótipo’’ (Neuropsychological assessment for different populations: from cultural diversity to phenotype), a Dra. Seo-Eun Choi discutiu como a adição de itens ao Conjunto de Dados Uniformes (UDS, Uniform Data Set) do Centro de Doença de Alzheimer (DA) baseado nos Estados Unidos pode melhorar a análise da memória, funcionamento executivo e linguagem e Dra. Leslie S. Gaynor discutiu a equivalência do UDS em diferentes grupos raciais/étnicos. Em seguida, o Sr. Tyler Bell apresentou dados sobre um estudo de longo prazo com gêmeos investigando a influência de fatores genéticos e ambientais em preocupações sobre a memória subjetiva, Dra. Sanne Franzen discutiu a necessidade de criar uma bateria de testes adequados para diversas populações e a Sra. Cheyenne Chooi discutiu sua investigação sobre como o efeito protetor da reserva cognitiva pode diferir de acordo com o sexo de uma pessoa. O simpósio terminou com o Dr. David Salmon apresentando o trabalho da Dra. Tamar Gollan sobre o declínio da linguagem em pessoas bilíngues com DA.
A heterogeneidade da tau em pessoas que são β-amiloide (Aβ) positivas
Em pessoas que são positivas para Aβ, a baixa carga de tau geralmente se correlaciona com baixas taxas de acúmulo de tau.1 O trabalho da Dra. Landau mostrou que entre 20 e 40% das pessoas que são positivas para Aβ e cognitivamente prejudicadas têm níveis normais de tau. Usando um composto de várias regiões corticais, ela descobriu que, para pacientes onde os níveis de tau eram baixos (n=96) em comparação com altos (n=133), o diagnóstico de DA era menor (28% vs 45%), eles eram mais velhos (média 78 vs 74 anos) e menos eram do sexo feminino (32% vs 53%).
Além disso, aqueles com baixa carga de tau estavam em um estágio inicial da progressão da doença, eram menos prejudicados cognitivamente, tinham menos hipometabolismo e atrofia relacionados a DA e tinham níveis mais baixos de Aβ. No entanto, eles aumentaram os riscos cerebrovasculares, embora as pontuações mais baixas na medida do Composto Cognitivo do Alzheimer pré-clínico se correlacionassem com o maior risco cerebrovascular e aumentassem as condições de saúde cardiovascular.
A carga de Tau deve ser considerada em estudos clínicos
A Dra. Landau também examinou a distribuição regional de tau e descobriu que a distribuição relativa era a mesma, independentemente do nível de tau com níveis mais altos em pacientes com tau alta e baixa na região temporal medial. Em conclusão, o trabalho da Dra. Landau indicou que, como até 40% das pessoas que são Aβ-positivas têm baixa tau, isso pode significar que a tau é um alvo terapêutico ruim nessas pessoas e que, em estudos clínicos, a carga de tau deve ser considerada como uma variável que pode afetar o resultado.
A tau PET pode prever o declínio cognitivo de domínios específicos na doença de Alzheimer?
Os prejuízos cognitivos na memória episódica e semântica, bem como na linguagem, se correlacionam com a distribuição da tau, como mostrado na tomografia por emissão de pósitrons (PET).2 A Dra. Malpetti investigou se o padrão de deposição de tau na DA precoce e sintomática pode prever futuros declínios no desempenho cognitivo. Ela usou tau-PET e Ressonância Magnética (RMI) 3T e fotografou pacientes na linha de base e a cada 9 meses, com testes cognitivos em todos os momentos. Havia 79 pacientes Aβ-positivos e 52 Aβ-negativos.
O declínio cognitivo pode potencialmente ser previsto pela carga de tau
Ao longo de duas visitas de acompanhamento, houve pequenas mudanças na memória episódica e na função executiva para todos, com mudanças predominantemente negativas, mas mais individuais nos outros domínios (memória semântica, linguagem, visuoespacial). Combinando carga de Tau-PET e atrofia de RMI de massa cinzenta, verificou-se que nos domínios de memória episódica, memória semântica e linguagem, maior tau foi correlacionada com menores volumes de massa cinzenta nas regiões cerebrais relevantes para cada um. Eles também descobriram que os volumes de massa cinzenta da linha de base mediam qualquer efeito preditivo dos padrões de tau-PET. A Dra. Malpetti concluiu que “Tau-PET pode ser uma ferramenta útil da medicina da precisão para prever o declínio cognitivo específico do paciente na DA sintomática.”
O uso de subtipos de tau para mapear a progressão clínica na doença de Alzheimer
A heterogeneidade na DA pode incluir o tempo de início, a variação clínica, a localização predominante do cérebro e a taxa de progressão.3 Existem também subtipos de acordo com o padrão de atrofia, o que afeta as redes de estado de repouso.4 O estudo do Dr. Rauchmann incluiu 166 pessoas com DA positiva para Aβ e 155 controles negativos para Aβ, a fim de identificar um padrão de subtipo de tau-PET. Foram observados quatro subtipos distintos.: subtipo occipito-temporo-parietal (OTCS), subtipo límbico (LS), subtipo temporo-parieto-frontal (poupador de lobo temporal medial) (TPFS) e subtipo temporal lateral (LTS). Correlacionando isso com testes neuropsicológicos, o subtipo OTCS mostrou reduções marginais do subdomínio cognitivo, o LS mostrou reduções nas subpontuações de memória, os TPFS mostraram reduções mais graves nas pontuaçõesdo domínio cognitivo e o LTS mostrou redução global em todas as pontuações, especialmente na linguagem.
Avaliar subtipos de tau pode ajudar a personalizar o tratamento da doença de Alzheimer
Ao longo de aproximadamente 3,3 anos, nos TPFS e LTS, houve um aumento acentuado na progressão da tau em geral. Observando regiões cerebrais individuais, OTPS, LS e TPFS mostraram aumentos nos lobos occipital e temporal, com TPFS também mostrando aumentos no lobo frontal. O LTS mostrou aumentos globais e na captação de amiloide-PET. Houve apenas alterações cognitivas marginais neste tempo em OTPS e LS, com maiores diminuições nas subpontuações do domínio cognitivo visual em OTPS e na subpontuaçãode linguagem no LS. O LTS mostrou diminuições acentuadas em todos os domínios, exceto na memória. O Dr. Rauchmenn concluiu que, ao entender o subtipo de uma pessoa, podem ser desenvolvidos tratamentos mais personalizados.
Detecção de subtipos no início da doença de Alzheimer
O trabalho do Dr. Venkatraghavan teve como objetivo desenvolver um método para identificar subtipos de progressão da DA, estadiamento baseado na gravidade, variações de subtipos e detecção precoce de subtipos usando inteligência artificial. Isso foi chamado SNOWPHLAKE: Staging NeurOdengeneration With Phenotype informed progression timeLine of biomarKErs. A coorte retrospectiva incluiu pessoas com início precoce de doença de Alzheimer positiva para Aβ em estágio pré-clínico (n=184, 50% mulheres, idade média de 63,7 anos), prodromal (n=322, 44% mulheres, idade média de 66,5 anos) ou sintomático (n=1054, 53% mulheres, idade média de 64,8 anos). Os controles negativos para Aβ apresentavam declínio cognitivo subjetivo, mas não progrediram para qualquer forma de demência (n=184, 50% mulheres, idade média de 64 anos).
Usando ressonância magnética, eles encontraram quatro subtipos baseados em atrofia: frontal (FS) (26,8%), parietal (PS) (23,7%), ‘típico’ (TS) (atrofia precoce do hipocampo) (19,8%) e subcortical (SS) (17,9%), bem como uma série de valores atípicos (11,8%). SNOWPHLAKE foi capaz de produzir padrões de progressão estimados e cronogramas para cada subtipo e mostrou que a função cognitiva diferiu significativamente entre os subtipos. Por exemplo, o funcionamento executivo diferiu entre FS/TS, PS/FS, PS/TS, SS/TS e SS/PS; a memória visual diferiu entre FS/PS e TS/PS; a memória episódica entre PS/FS e a linguagem entre SS/PS.
Inteligência artificial pode ser usada para identificar subtipos da doença de Alzheimer
O Dr. Venkatraghavan então estimou o status dos pacientes ao longo de um cronograma estimado e os encontrou mapeados para o estágio atual da doença, validando os cronogramas estimados. Usando outro conjunto de dados que não incluía dados de acompanhamento longitudinal em pacientes com DA de início tardio, o modelo SNOWPHLAKE foi validado. O Dr. Venkatraghavan concluiu que o SNOWPHLAKE pode ajudar a identificar uma população de pacientes mais homogênea de uma coorte heterogênea.
Padrões de patologia em pessoas com comorbidade de Demência com Corpos de Lewy (DCL) e doença de Alzheimer.
Padrões distintos de neuropatologia são encontrados entre DA e ±DCL.5 No entanto, aproximadamente 50% das pessoas com DCL têm co-patologia de DA.6 Neste estudo, o Dr. Grothe investigou os efeitos diferenciais da patologia de DCL e DA em padrões de fluorodeoxiglicose (FDG)-PET em pessoas com DA (n=51) ou comprometimento cognitivo leve amnésico (aMCI; n=8) em comparação com controles cognitivamente saudáveis (n=179). Na autópsia, 21 pacientes foram classificados como tendo apenas DA (idade média 82 anos, 59% do sexo masculino, 57% Aβ-positivo), sete como DCL apenas (idade média 89 anos, 86% do sexo masculino, 0% Aβ-positivo) e 24 como DA+DCL (idade média 81 anos, 79% do sexo masculino, 71% Aβ-positivo). As diferenças também foram mostradas nas pontuações de perda neuronal de substantia nigra e mini-exame do estado mental (MMSE) (mais alta nos casos de DCL apenas) e pontuações compostas de memória (mais alta nos casos de DA-DCL).
A doença de Alzheimer predomina nos padrões de neurodegeneração em pessoas com comorbidade de Demência com Corpos de Lewy.
O padrão FDG-PET em nível de voxel foi quase indistinguível entre DA ±DCL com hipometabolismo típico em região temporo-parietal. O grupo único de DCL mostrou um padrão típico de FDG-PET posterior occipital, com relativa preservação do lobo temporal medial. A razão do sinal da ilha do cíngulo (preservação relativa do metabolismo do cíngulo posterior em comparação com o hipometabolismo occipital acentuado na DCL7) foi significativamente elevada apenas nos casos de DCL, mas não houve diferença entre os casos exclusivos de DA e DA+DCL. Casos com perda neuronal elevada na substantia nigra mostraram sinal da ilha do cíngulo elevado, incluindo três casos no grupo da+DCL. O estágio de tau de Braak foi melhor correlacionado com um padrão hipometabólico típico da DA, com neurodegeneração de substantia nigra correlacionando-se mais com um padrão típico de DCL. O Dr. Grothe concluiu que o fenótipo de neurodegeneração regional pode ser dominado pela patologia da DA em pacientes com DA+DCL.
Agrupamento de pessoas com doença de Alzheimer usando ressonância magnética e mapas auto-organizáveis
O trabalho do Dr. Petersen investigou se um algoritmo de agrupamento SOM (mapas auto-organizáveis, do inglês: Self-Organizing Maps) utilizando dados de medidas de ressonância magnética volumétrica de pessoas com demência leve poderia identificar grupos de pacientes. A coorte incluiu 1.041 pessoas com DA leve (idade média de 73,3 anos, 50% do sexo feminino, 66% Ab-positivo).
Mapas auto-organizáveis usando dados de imagem podem ajudar a identificar subtipos da doença de Alzheimer
Eles descobriram que todos os casos poderiam ser agrupados em um dos três clusters com diferenças significativas de idade, positividade para Aβ, pontuações em testes neuropsicológicos (como no MMSE ou nas subescalas da Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer) e volumes de ressonância magnética em várias regiões cerebrais, incluindo o hipocampo, córtex pré-frontal e córtex entorrinal. O Cluster 1 mostrou a maior atrofia nos lobos frontal e parietal, o Cluster 2 mostrou a menor atrofia em todas as regiões e a menor mudança na maioria das pontuações dos testes neuropsicológicos entre a primeira e a última visita, e o Cluster 3 mostrou a maior atrofia no lobo temporal. O Dr. Peterson concluiu que o agrupamento usando SOM pode ser potencialmente útil para identificar subconjuntos homogêneos de pessoas com DA positiva para Aβ.
Quer receber as novidades da Progress in Mind Brazil no seu celular?
Participe do nosso canal no Telegram clicando aqui e receba os novos conteúdos assim que forem publicados
Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.
