Comprometimento cognitivo leve – sinais e suscetibilidade

Entender as mudanças pré-sintomáticas subjacentes na doença de Alzheimer e outras demências são de grande importância quando se busca atrasar o início ou retardar o declínio cognitivo. Além disso, a ascendência pode influenciar a suscetibilidade. Progressos consideráveis estão sendo feitos neste domínio e foram comunicados durante a AAIC 2021 (Conferência Internacional Anual da Associação de Alzheimer).

Amiloide aumentada em indivíduos cognitivamente perfeitos

Dados apresentados por dois palestrantes, Jonathan M Schott, University College, Londres, Reino Unido, e Dorene M Rentz, Escola Médica de Harvard, Boston, MN, EUA, apontaram o fato de que níveis elevados de β amiloide (Aβ) e tau em indivíduos cognitivamente normais já estão presentes, cujo efeito pode não ser benigno. Com demasiada frequência, ocorrem mudanças cognitivas sutis, cujos efeitos o indivíduo já suspeita.

Com demasiada frequência, ocorrem mudanças cognitivas sutis, cujos efeitos o indivíduo já suspeita.

A coorte de nascimento britânica de 1946 da Pesquisa Nacional de Saúde e Desenvolvimento do MRC é a coorte de nascimento mais longa do mundo. Insight 46, um estudo de dois momentos, avaliou indivíduos cognitivamente normais incluídos na coorte de 1946 no início (n=503) e após 2 anos (n=371). Comparado com indivíduos Aβ negativos, os indivíduos Aβ positivos pioraram em uma pontuação de testes cognitivos (PACC) e tiveram taxas de atrofia que se correlacionaram com declínio cognitivo, indicando que mesmo mudanças cognitivas sutis estão longe de serem benignas.1

Mesmo mudanças cognitivas sutis estão longe de serem benignas

Mudanças sutis podem distinguir o status Aβ

Dois novos testes de declínio cognitivo precoce projetados para avaliar mudanças muito sutis - um teste de cegueira visual, teste de rastreamento de círculo e avaliação "o que era onde" - apoiaram essa descoberta.2 Acelerar o esquecimento também foi demonstrado com indivíduos Aβ positivos tornando-se significativamente mais esquecidos 7 dias após completar um teste de memória em comparação com indivíduos Aβ negativos. Que os indivíduos estavam cientes dessas deficiências foi observado após a administração de um questionário subjetivo MyCog.3

Os resultados do estudo Anti-Amilóide na Doença de Alzheimer Assintomática (4A), também, demonstra que a acumulação de Aβ está significantemente ligada à disfunção cognitiva em indivíduos cognitivamente perfeitos.4 Subanálises adicionais apoiam o Aβ elevado sendo associado com as mudanças cognitivas subjetivas e funcionamento diário.5,6

Todos esses estudos sugerem caminhos e meios de identificar mudanças cognitivas e funcionais precoces em indivíduos em risco - mudanças importantes para o recrutamento para estudos de prevenção da doença de Alzheimer (DA). Existem outros fatores de risco que podem ser direcionados?

Estudos sugerem caminhos e meios de identificar mudanças cognitivas e funcionais precoces em indivíduos em risco

APOE e ascendência

O status de APOE é um dos fatores de risco – ou melhor, de suscetibilidade – mais bem estabelecidos para a DA. Jessica B Langbaum, Banner Alzheimer’s Institute, Phoenix, AZ, EUA, explicou como a homozigosidade e a heterozigosidade para APOE ε4 estão associadas ao aumento progressivo do risco de declínio cognitivo e início precoce da doença de Alzheimer, respectivamente, em comparação com a ausência de ε4.

Estudos de imagem, sejam eles medições FDG PET ou avaliações de deposição de Aβ, suportam alterações de imagem cerebral em homozigotos APOE ε4 que ocorrem antes de qualquer comprometimento clínico. Além disso, o declínio cognitivo nesses pacientes ocorre mais precocemente.7-11 No entanto, como apontado, é importante relembrar que todos estes estudos foram conduzidos em indivíduos predominantemente de ascendência europeia. A ascendência étnica pode influenciar esses achados?

Efeitos protetores dos alelos APOE em etnias não europeias

Parece que sim. Um estudo de frequência alélica APOE entre diversas populações latinas (total n>10.000 indivíduos) mostrou que a frequência alélica ε3/ε4 e ε3/ε3 foi maior entre cubanos e dominicanos que têm ascendência europeia e africana, respectivamente, e menor em mexicanos com uma ascendência ameríndia.12 A associação mais forte até agora relatada entre APOE ε4 e declínio cognitivo é observada em cubanos. Pensa-se que a ascendência europeia pode ser responsável por este efeito; a ascendência ameríndia pode oferecer algum nível de proteção.13

A associação mais forte até agora relatada entre APOE ε4 e declínio cognitivo é observada em cubanos – com predominância de ascendência europeia

Esta associação inconsistente entre APOE ε4 e declínio cognitivos em Latinos, possivelmente devido à ascendência genética significa que esse cuidado deve ser tomado ao fazer generalizações naqueles de ascendência não-europeia. De fato, a etnicidade também parece influenciar o risco em negros não hispânicos; quanto mais baixa a porcentagem de ascendência africana, maior os níveis de amiloide que se acumulam.14 Assim, como acontece com os latinos, a ascendência é importante ao avaliar a suscetibilidade da DA.

 

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Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

Referências
  1. Lu K et al. Cognition at 70. Neurology 2019;93:e2144-2156
  2. Lu K et al. Visuomotor integration deficits are common to familial and sporadic preclinical Alzheimer’s disease. Brain Communications 2021;doi:10.1093/braincomms/fcab003
  3. Pavisic IM et al. Subjective cognition complaints at age 70; associations with amyloid and mental health.  J neurol Neurosurg Psychiatry 2021;0:1-7
  4. Insel PS et al. The A4 study: β-amyloid and cognition in 4432 cognitively unimpaired adults. Annals of Clinical and Translational Neurology 2020;7:776-785
  5. Amariglio RE et al. Item-level investigation of participant and study partner report on the Cognitive Function Index from the A4 Study screening data. J Prev Alzheimer’s Disease 2021;8:257-262.
  6. Marshal GA et al. Instrumental activities of daily living, amyloid, and cognition in cognitively normal older adults screening for the A4 study. Alzheimer’s and Dementia 2020. DOI: 10.1002/dad2.12118
  7. Caselli RJ et al. Longitudinal growth modelling of cognitive aging and the APOE e4 effect. NEJM 2009;361:255-263.
  8. Caselli RJ et al. The neuropsychology of normal aging and preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimer’s and Dementia 2014;10:doi:10.1016/j.jalz.2013.01.004
  9. Reiman EM et al. Preclinical evidence of Alzheimer’s disease in persons homozygous for the ε4 allele for apolipoprotein E4 NEJM 1996; 334:752-8.
  10. Reiman EM et al. Fibrillar amyloid-β burden in cognitively normal people a 3 levels of genetic risk for Alzheimer’s disease. PNAS 2009;106:6820-6825.
  11. Ghisays V et al. Brain imaging measurements of fibrillary amyloid-β burden, paired helical filament tau burden, and atrophy in cognitively unimpaired persons with one, two, and no copies of the APOE ε4 allele. Alzheimer’s and Dementia 2020;16:598-609.
  12. González HM et al. Apoliporotein E genotypes among diverse middle-aged and older Latinos: study of Latinos – investigation of neurocognitive aging results (HCHC/SOL). Scientific Reports 2018;8:17578. 
  13. Granot-Hershkovitz E et al. APOE alleles’ association with cognitive function differs across Hispanic/Latino froups and genetic ancestry in the study of Latinos-investigation of neurocognitive aging (HCHS/SOL). Alzheimer’s and Dementia 2021;17:466-474.
  14. Deters K et al. Neurol 2021 Lower Amyloid Levels Observed in Black People Despite Higher Alzheimer Disease Risk (neurologylive.com)
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