A interação metabólica entre motivação, ansiedade e depressão

Existem grandes diferenças no comportamento motivado dos indivíduos e nas respostas de enfrentamento ao estresse. Fatores genéticos e exposição ao estresse no início da vida são componentes importantes. Mais recentemente, reconheceu-se que a ansiedade-traço é um moderador chave dessa variação, e um fator de vulnerabilidade para psicopatologias como a depressão.1 Nesta plenária do ECNP2021, a Dra. Carmen Sandi (Brain Mind Institute, Suíça) apresentou o trabalho de seu grupo sobre os mecanismos envolvidos nestas relações e as implicações para o desenvolvimento de tratamentos eficazes.

O que é motivação?

A motivação facilita a superação do custo de uma ação de esforço para alcançar um resultado desejado. Esse resultado pode ser uma recompensa extrínseca ou intrínseca, ou para evitar estímulos adversos e punições. Múltiplos componentes estão envolvidos, incluindo o valor do incentivo, o esforço e a resistência/fadiga.

Déficits motivacionais são prevalentes em vários transtornos psiquiátricos, incluindo depressão

O centro motivacional do cérebro envolve o núcleo accumbens (NAc) e o estriado ventral.2 Esses circuitos também estão envolvidos na ansiedade. Déficits motivacionais são prevalentes em vários transtornos psiquiátricos, incluindo depressão, expressando-se como anedonia, aumento da fadiga, anergia e movimentos/fala lentos.

 

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Impacto da ansiedade-traço

Todos os indivíduos se enquadram no continuum da ansiedade-traço. Aqueles com baixa ansiedade são emocionalmente estáveis, enquanto aqueles com alta ansiedade são afetados negativamente, mesmo para estressores menores. Alta ansiedade-traço é um fator de vulnerabilidade para desenvolver depressão induzida por estresse.1

Alta ansiedade-traço é um fator de vulnerabilidade para desenvolver depressão induzida por estresse.

A fenotipagem comportamental é usada para aprender sobre a ansiedade e resposta ao estresse. Com roedores, as respostas locomotoras em tarefas de exploração levemente estimulantes podem prever sua vulnerabilidade futura de resposta ao estresse. Essas tarefas foram adaptadas para uso com humanos, incluindo ambientes de realidade virtual imersiva.3

Alta ansiedade-traço e comportamento motivacional

O comportamento incentivado baseado em esforço físico é reduzido pelo estresse na alta ansiedade, como demostrado em roedores utilizando a "tarefa de proporção progressiva" (do inglês, progressive ratio task) - dados apresentados na sessão, mas ainda não publicados. Em um experimento clínico, os participantes receberam diferentes níveis de incentivo, com recompensas financeiras, para exercerem respostas de preensão manual. O grupo de alta ansiedade apresentou diferenças na alocação de esforços em diferentes incentivos, com esforço reduzido para incentivos menores. Em contraste, indivíduos com baixa ansiedade mostraram níveis semelhantes de energia em todos os níveis de incentivo. O princípio de “recursos limitados” sugere que isso pode ocorrer devido à elevada alocação de atividade neural necessária para tais tarefas em pessoas altamente ansiosas.4

Comportamento incentivado, baseado em esforço físico, é reduzido pelo estresse na alta ansiedade

Pessoas altamente ansiosas também apresentam maior fadiga mental e física,4 o que normalmente prejudica o desempenho ao afetar os processos de análise de custo-benefício do esforço. No teste de dominância social, ratos com alta ansiedade demonstram respostas passivas ao lidarem com estresse.5 Da mesma forma, em humanos sob estresse, indivíduos altamente ansiosos apresentam autoconfiança competitiva reduzida, enquanto indivíduos pouco ansiosos apresentam autoconfiança aumentada.6

Metabolismo energético cerebral e comportamento social

A função mitocondrial no NAc está criticamente envolvida na baixa competitividade social associada à alta ansiedade em modelos com roedores.5 A Dra. Sandi apresentou um trabalho inédito, em humanos, mostrando que a alta ansiedade e o estresse crônico levam a níveis menores de taurina no NAc. A taurina tem importante atividade antioxidante e sua depleção aumenta o estresse oxidativo nas mitocôndrias.7 Isso destaca o papel fundamental do metabolismo energético cerebral no comportamento social.5

O metabolismo energético cerebral tem um papel fundamental no comportamento social

Efeito do estresse peripuberal

A Dra. Sandi discutiu trabalhos inéditos sobre o estresse peripuberal em camundongos, resultando em aumento da ansiedade, redução da sociabilidade e aumento da adiposidade na idade adulta. No NAc há diminuição da função mitocondrial e neuronal, e diminuição dos níveis da adipocina eNampt e da coenzima NAD+. A superexpressão de eNampt no tecido adiposo restaurou os níveis de NAc NAD+ e resgatou os déficits de sociabilidade, sugerindo que a eNampt modula uma via de comunicação gordura-cérebro. No contexto da depressão, isso poderia fornecer uma associação mecanicista entre o aumento da deposição de gordura e a diminuição da sociabilidade, ambos desencadeados pelo estresse precoce.

Tratamentos futuros

A função mitocondrial do cérebro fornece um alvo para o tratamento de distúrbios relacionados à ansiedade

A Dra. Sandi propôs que a função mitocondrial do NAc é um marcador potencial para transtornos sociais relacionados à ansiedade. Isso fornece um caminho para futuros tratamentos,8 incluindo a prevenção de consequências de longo prazo do estresse precoce na vida do indivíduo. Novas terapias sendo exploradas incluem a nicotinamida,5 a taurina (trabalho não publicado) e triglicerídeos de cadeia média.9 Em camundongos, o tratamento sistêmico com nicotinamida restaurou os déficits de sociabilidade e os níveis de NAc NAD+.5

 

 

 

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Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

Referências
  1. Weger M, Sandi C. High anxiety trait: A vulnerable phenotype for stress-induced depression. Neurosci Biobehav Rev 2018;87:27-37.
  2. Lüthi A, Lüscher C. Pathological circuit function underlying addiction and anxiety disorders. Nat Neurosci 2014;17(12):1635-43.
  3. Rodrigues J, et al. Locomotion in virtual environments predicts cardiovascular responsiveness to subsequent stressful challenges. Nat Commun 2020;11(1):5904.
  4. Berchio C, et al. Trait anxiety on effort allocation to monetary incentives: a behavioral and high-density EEG study. Transl Psychiatry 2019;9(1):174.
  5. Hollis F, et al. Mitochondrial function in the brain links anxiety with social subordination. Proc Natl Acad Sci USA 2015;112(50):15486-91.
  6. Goette L, et al. Stress pulls us apart: anxiety leads to differences in competitive confidence under stress. Psychoneuroendocrinology 2015;54:115-23.
  7. Jong CJ, et al. Role of Mitochondria and Endoplasmic Reticulum in Taurine-Deficiency-Mediated Apoptosis. Nutrients 2017;9(8):795.
  8. Filiou MD, Sandi C. Anxiety and Brain Mitochondria: A Bidirectional Crosstalk. Trends Neurosci 2019;42(9):573-88.
  9. Hollis F, et al. Medium chain triglyceride diet reduces anxiety-like behaviors and enhances social competitiveness in rats. Neuropharmacology 2018;138:245-56.
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