Os palestrantes do último congresso da Academia Europeia de Neurologia (EAN) realizado em Budapeste destacaram o direcionamento de vias neuroinflamatórias como alvo promissor no manejo da Doença de Alzheimer.1 De fato, dos 87 agentes atualmente na Fase II de ensaios clínicos para o tratamento da DA, 20% visam a neuroinflamação.2
20% dos 87 agentes atualmente na Fase II de ensaios clínicos para o tratamento da doença de Alzheimer visam a neuroinflamação3
Neuroinflamação e micróglia
No SNC, a micróglia são as células imunes do sistema nervoso central. No entanto, além de atuarem como macrófagos do SNC, a complexa comunicação entre micróglia e neurônios (juntamente com um subtipo de células gliais chamadas astrócitos) desempenha um papel crucial na formação e refinamento saudáveis das sinapses.4
As respostas neuroinflamatórias normais precisam ser bem controladas. Normalmente, elas são benéficas e adaptativas, e um equilíbrio de processos inflamatórios e intrínsecos de reparo influenciam na recuperação funcional a partir de lesões.5 No entanto, quando há uma quebra da comunicação entre astrócitos e micróglia que resulta em interrupção na resposta neuroinflamatória usual, o que pode ter consequências negativas importantes para doenças neurodegenerativas, como a DA.6
Micróglia, sua influência na doença de Alzheimer e novas oportunidades de terapia
Um marcador chave da doença de Alzheimer é o acúmulo de placas beta-amiloides (Aβ) no cérebro. De fato, em 95% de todos os casos de DA de início tardio, acredita-se que o acúmulo de placa seja devido à depuração reduzida de Aβ. A micróglia normalmente estaria envolvida na limitação do acúmulo de Aβ, e foi sugerido a função aberrante da micróglia resulta em depuração reduzida de Aβ.
O bloqueio dos canais de cálcio PIEZO1 dentro das células é um dos mecanismo pelo qual isso pode ocorrer. . Em um estudo, verificou-se que a ativação clínica do canal PIEZO1 resulta em um estado funcional único na micróglia que aumenta a sobrevivência celular, a motilidade e as taxas de fagocitose. Este mecanismo pode ser uma via potencial para o tratamento da DA.7
Outra área de interesse diz respeito à micróglia e seu papel na poda sináptica. Sabe-seque a perda de sinapses tem uma forte correlação com o comprometimento cognitivo8 e, recentemente, descobriu-se que a micróglia (que realiza a poda sináptica como parte do desenvolvimento saudável do cérebro) desempenha esse papel de forma aberrante na DA.9 O mecanismo de poda é mediado por uma cascata de complemento que é iniciada pelo complexo proteico C1q. O bloqueio de C1q está associado a um aumento do nível de sinapses presentes em casos de DA precoce e também à proteção contra perda sináptica e comprometimento cognitivo em modelos de camundongos.9 Isso pode significar um potencial alvo de tratamento não apenas na DA, mas potencialmente em uma variedade de doenças neurológicas.
Outra opção de tratamento potencial seria direcionar as próprias células microgliais. A micróglia associada à doença superexpressa o gene Spp1, que desencadeia o efeito fagocíticodas sinapses cerebrais na DA.10 Portanto, abordando isso diretamente,seria possível limitar a fagocitose dada micróglia e a depleçãodos neurônios.
A segmentação de vias neuroinflamatórias oferece novas oportunidades terapêuticas na DA e em uma variedade de doenças neurológicas
Há evidênicas que as consequências clínicas do direcionamento da neuroinflamação podem ser significativas: a progressão da doença pode ser retardada;o declínio cognitivo e o risco de demência podem diminuir.2 No entanto, ainda existem desafios para o desenvolvimento de novos tratamentos. As questões incluem atravessar a barreira hematoencefálica e atuação seletiva dasas moléculas no cérebro. Há também uma grande necessidade de quantificar quando e onde a neuroinflamação acontece no cérebro. Identificar mais biomarcadores, como a proteína ácida fibrilar glial, que se correlaciona com a progressão da DA, será vital para ajudar a avaliar os desfechos desses novos tratamentos em desenvolvimento.11
Este simpósio satélite foi apoiado pela Novo Nordisk.
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Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.
