O envolvimento da proteína relacionada ao gene da calcitonina (CGRP) na patologia da enxaqueca é conhecido de longa data. Porém, foi necessário muito tempo para serem desenvolvidos tratamentos direcionados ao sistema da CGRP. Agora, avanços recentes renovaram o interesse em tratamentos baseados na CGRP. O professor Uwe Reuter, da Charité Universitätsmedizin, em Berlim, Alemanha, forneceu-nos uma visão do futuro, no Congresso Mundial de Neurologia de 2019.
O envolvimento da CGRP na enxaqueca foi proposto pela primeira vez em 1986, apenas alguns anos após sua descoberta. Logo em seguida, um estudo pioneiro encontrou liberação significativa da CGRP durante ataques agudos de enxaqueca e cefaleia em salvas.1 Nosso entendimento sobre o papel da CGRP evoluiu desde então, juntamente com nosso entendimento sobre a enxaqueca.
Um início promissor
A CGRP é uma proteína curta de 37 aminoácidos gerada através de splicing alternativo, e expressa em todo o corpo. Essa proteína possui funções na regulação cerebrovascular, conforme mostrado em um estudo que demonstrou seu efeito vasodilatador nas artérias pré-contraídas in vitro.2 Outras observações em pacientes revelaram que os níveis da CGRP no sangue aumentam durante um ataque de enxaqueca na veia jugular, localizada no mesmo lado do corpo que a dor provocada pela enxaqueca.3
Novas classes de tratamento para enxaqueca tem surgido com foco na CGRP
Durante um episódio, a CGRP é liberada dos neurônios trigeminais aferentes e ligada aos receptores pós-sinápticos da CGRP (CGRP-Rs). Os receptores estão localizados nas paredes dos vasos sanguíneos meníngeos, onde a CGRP atua como vasodilatador, ou nos neurônios secundários, onde a CGRP atua como neurotransmissor.4 Acredita-se que a ação do neurotransmissor no gânglio trigeminal contribua para a dor da enxaqueca.
Uma nova era
Como resultado desse conhecimento, os pesquisadores começaram a considerar que o antagonismo do sistema da CGRP poderia tratar a enxaqueca. Atualmente, existe uma nova perspectiva, com o surgimento de três novas classes de tratamento para enxaqueca que visam reduzir a atividade da CGRP:
- anticorpos monoclonais (mAbs) que se ligam à CGRP, impedindo-a de agir após a sua liberação dos neurônios;
- mAbs que se ligam aos CGRP-Rs, que também impedem a ativação do receptor pela CGRP;
- pequenas moléculas antagonistas do CGRP-R, que impedem a ativação do receptor pela CGRP
Novas classes terapêuticas visam reduzir a atividade da CGRP
Essas novas classes visam diferentes aspectos da enxaqueca. Os mAbs visam o tratamento da enxaqueca crônica, enquanto os antagonistas do CGRP-R tendem a ser utilizados no tratamento agudo da enxaqueca episódica. Isso levanta uma interessante consideração, quando esses medicamentos são utilizados na clínica. Se um paciente receber um mAb do CGRP-R na forma de tratamento preventivo, uma molécula pequena antagonista do CGRP será eficaz como tratamento para um ataque agudo de enxaqueca? Ainda não há resposta definitiva para essa pergunta.
Um tipo diferente de molécula
O professor Reuter concentrou-se nos medicamentos com mAbs. Uma meia-vida longa, de aproximadamente 30 dias no corpo, permite um intervalo de 1 mês ou mais entre as doses.
Como os mAbs são moléculas de tamanho grande, não podem atravessar a barreira hematoencefálica em quantidades clinicamente significativas.5 Embora um paciente sinta as dores de enxaqueca no cérebro, parece que o gânglio trigeminal controla o sinal sensorial. Portanto, o tamanho do mAB não afeta sua ação terapêutica no gânglio trigeminal. Também é importante ressaltar que os mABs não causam elevação nos níveis de enzimas hepáticas.
Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.
