Os anticorpos monoclonais direcionados ao peptídeo relacionado ao gene da calcitonina mostram boa eficácia como terapia preventiva da enxaqueca; contudo, seu sítio de ação não é totalmente compreendido. Em uma sessão de atualização no MTIS 2020 (Migraine Trust Virtual Symposium), Jacob Edvinsson, da Universidade de Copenhague, Dinamarca destacou uma pesquisa recente que revela insights sobre o papel do CGRP no crosstalk (ativação cruzada) neuronal no gânglio trigeminal, que desempenha um papel central na fisiopatologia da enxaqueca.
Crosstalk mediado pelo CGRP no gânglio trigeminal
Os efeitos modulatórios persistentes do CGRP através da ativação cruzada das fibras C e Aδ podem levar à sensibilização central da dor e à cronificação da enxaqueca
Como os anticorpos monoclonais (mAb) direcionados ao peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CGRP) não são capazes de atravessar a barreira hematoencefálica, o sistema trigeminovascular é proposto como um possível sítio de ação dos mAb de CGRP, devido à localização periférica dos nervos trigeminais. O crosstalk (ativação cruzada) de sinais entre neurônios do gânglio trigeminal e neurônios vizinhos, e células gliais satélites envolvem mecanismos intracelulares que podem modular mediadores da informação sensorial, como neuropeptídeos, incluindo o CGRP, receptores e fatores neurotróficos.1 Os medicamentos que modulam a ativação cruzada no gânglio trigeminal podem, portanto, modular a sensibilização periférica e central.2
Jacob Edvinsson mostrou recentes estudos de imagem que estão ajudando a entender melhor o papel do CGRP na enxaqueca. Existem duas populações de neurônios identificados no gânglio trigeminal: fibras C que expressam CGRP e fibras Aδ que expressam o receptor do CGRP.3 As fibras C são fibras amielínicas que contêm estruturas sinápticas em formato de pérolas (botões) e liberam CGRP no gânglio trigeminal.
A proximidade de fibras C contendo CGRP, e fibras Aδ contendo elementos do receptor de CGRP no gânglio trigeminal, sugere um sítio de ação para anticorpos de CGRP para aliviar a enxaqueca
Exames de imagem revelam que botões de fibra C contendo CGRP se alinham com os nódulos de Ranvier nas fibras Aδ.3 A relevância desse alinhamento ainda não é conhecida, mas pode sugerir um novo sítio de ação para sinalização da fibra C no gânglio trigeminal. O CGRP pode atuar nos axônios mielinizados adjacentes, por meio da localização do receptor de CGRP no nódulo de Ranvier e nos paranódulos (sinalização axônio-axônio). Adjacente à localização do receptor de CGRP no nódulo de Ranvier, a imunorreatividade para a proteína quinase A (PKA; uma quinase estimulada por cAMP) foi identificada, fornecendo uma possibilidade estrutural para modificar a atividade de condução dentro das fibras Aδ. Assim, a via de sinalização neuromodulatória do CGRP pode afetar os potenciais de membrana (sensibilização) por meio da ativação mediada pela PKA dos canais de sódio/potássio voltagem-dependentes. Os efeitos modulatórios persistentes do CGRP através da ativação cruzada das fibras C e Aδ podem levar à sensibilização central da dor e à cronificação da enxaqueca.4
A estreita relação observada entre CGRP contendo fibras C, e as fibras Aδ contendo os elementos do receptor de CGRP, sugere um ponto de interação axônio-axônio para o CGRP liberado e um sítio de ação para gepants, além dos novos mAb de CGRP, a fim de aliviar a enxaqueca.3
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