A epigenética e a neuroinflamação são dois dos múltiplos processos que contribuem para a neurodegeneração na doença de Alzheimer. As moléculas envolvidas nesses processos são, portanto, potenciais alvos terapêuticos para aliviar os sintomas, comorbidades e progressão da doença de Alzheimer, explicaram especialistas em ADPD2022 (Conferência das Doenças de Parkinson e Alzheimer).
O arsenal terapêutico para gerenciar a diversidade de sintomas e das comorbidades apresentadas por pacientes com doença de Alzheimer (DA) contém muitas lacunas, disse o Professor Marwan Sabbagh, Phoenix, AZ. Essas lacunas afetam não apenas os pacientes, mas também suas famílias e cuidadores.
75 fármacos estão sendo investigados para tratar aspectos ou estágios específicos da DA
Como resultado, 75 fármacos estão nas fases 1, 2 e 3 de estudos clínicos para tratar aspectos ou estágios específicos da DA, acrescentou o professor Sabbagh.
Além disso, novos alvos terapêuticos promissores estão sendo revelados por pesquisas em andamento sobre epigenética e processos neuroinflamatórios na fisiopatologia da DA.
Focando em moléculas epigenéticas
A desacetilação de histona torna o DNA inacessível para ativação
O professor Pedro Rosa-Neto, de Montreal, Canadá, destacou a importância dos efeitos da cascata da beta amiloide (Aβ) e tau como potenciais alvos terapêuticos na DA.
Esses efeitos na cascata incluem modificações epigenéticas nas quais a expressão gênica é modulada, por exemplo, por efeitos do desenvolvimento, ambientais, de envelhecimento e dietéticos, sem alterar a sequência genética,1 explicou o Professor Rosa-Neto.
Os dois mecanismos epigenéticos básicos são:
- Metilação de DNA para ativar ou reprimir a expressão gênica
- Modificação de histonas — tanto a acetilação de histonas (HATs), que faz com que o DNA se desenrole e se torne ativo; quanto desacetilação de histonas (HDACs), que torna o DNA inacessível para ativação1
Uma diminuição da HDAC1 em áreas do cérebro relacionadas a DA com altas cargas de Aβ e tau é uma assinatura epigenética da DA
O professor Rosa-Neto e colegas encontraram HDAC1 reduzida em áreas do cérebro relacionadas ao comprometimento cognitivo leve (CCL) e DA,2 com:
- Uma associação negativa entre a disponibilidade de HDAC1 e as cargas de Aβ e tau no cérebro
- Uma associação positiva entre a disponibilidade de HDAC1 e declínio cognitivo
Eles também descobriram que a disponibilidade de HDAC1 prevê atrofia hipocampal em 2 anos e declínio cognitivo.2
Desta forma, um modelo conceitual para DA emerge, em que a HDAC1 media os efeitos de Aβ e tau na cognição2 - disse o Professor Rosa-Neto. Isso contrasta com o modelo sequencial do National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA), no qual os efeitos da cascata dos agregados tóxicos de Aβ e tau impulsionam a neurodegeneração.3
HDAC1 é um alvo terapêutico potencial para DA
O Professor Pedro Rosa-Neto concluiu que a diminuição de HDAC1 em áreas do cérebro relacionadas a DA com altas cargas de Aβ e tau é uma assinatura epigenética da DA e um alvo terapêutico potencial para a DA. Assim, intervenções direcionadas à epigenética podem mitigar a neurodegeneração.
Focando em moléculas neuroinflamatórias
Microglia — as células imunes inatas do cérebro — são a primeira linha de defesa do cérebro contra infecções, disse o Professor Michael Henneka, da Universidade de Luxemburgo, e estão evolutivamente preparadas para responder ao amiloide na superfície de algumas bactérias.4
A ativação microglial por Aβ pode levar a neuroinflamação crônica e degeneração neuronal
Como resultado, os depósitos de Aβ na DA também ativam a microglia e isso pode levar à ativação crônica da microglia,5 e, por sua vez, à neuroinflamação crônica e à degeneração neuronal.6
A neuroinflamação está, portanto, sendo alvo de vários estudos clínicos concluídos e em andamento da DA, enquanto a pesquisa em andamento promete revelar novos alvos terapêuticos potenciais, concluiu o professor Henneka.
Este simpósio da indústria foi financiado pela Novo Nordisk.
Quer receber as novidades da Progress in Mind Brazil no seu celular?
Participe do nosso canal no Telegram clicando aqui e receba os novos conteúdos assim que forem publicados!
Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.
