Novos alvos terapêuticos para a doença de Alzheimer

A epigenética e a neuroinflamação são dois dos múltiplos processos que contribuem para a neurodegeneração na doença de Alzheimer. As moléculas envolvidas nesses processos são, portanto, potenciais alvos terapêuticos para aliviar os sintomas, comorbidades e progressão da doença de Alzheimer, explicaram especialistas em ADPD2022 (Conferência das Doenças de Parkinson e Alzheimer).

O arsenal terapêutico para gerenciar a diversidade de sintomas e das comorbidades apresentadas por pacientes com doença de Alzheimer (DA) contém muitas lacunas, disse o Professor Marwan Sabbagh, Phoenix, AZ. Essas lacunas afetam não apenas os pacientes, mas também suas famílias e cuidadores.

75 fármacos estão sendo investigados para tratar aspectos ou estágios específicos da DA

Como resultado, 75 fármacos estão nas fases 1, 2 e 3 de estudos clínicos para tratar aspectos ou estágios específicos da DA, acrescentou o professor Sabbagh.

Além disso, novos alvos terapêuticos promissores estão sendo revelados por pesquisas em andamento sobre epigenética e processos neuroinflamatórios na fisiopatologia da DA.

 

Focando em moléculas epigenéticas

A desacetilação de histona torna o DNA inacessível para ativação

O professor Pedro Rosa-Neto, de Montreal, Canadá, destacou a importância dos efeitos da cascata da beta amiloide (Aβ) e tau como potenciais alvos terapêuticos na DA.

Esses efeitos na cascata incluem modificações epigenéticas nas quais a expressão gênica é modulada, por exemplo, por efeitos do desenvolvimento, ambientais, de envelhecimento e dietéticos, sem alterar a sequência genética,1 explicou o Professor Rosa-Neto.

Os dois mecanismos epigenéticos básicos são:

  • Metilação de DNA para ativar ou reprimir a expressão gênica
  • Modificação de histonas — tanto a acetilação de histonas (HATs), que faz com que o DNA se desenrole e se torne ativo; quanto desacetilação de histonas (HDACs), que torna o DNA inacessível para ativação1

Uma diminuição da HDAC1 em áreas do cérebro relacionadas a DA com altas cargas de Aβ e tau é uma assinatura epigenética da DA

O professor Rosa-Neto e colegas encontraram HDAC1 reduzida em áreas do cérebro relacionadas ao comprometimento cognitivo leve (CCL) e DA,2 com:

  • Uma associação negativa entre a disponibilidade de HDAC1 e as cargas de Aβ e tau no cérebro
  • Uma associação positiva entre a disponibilidade de HDAC1 e declínio cognitivo

Eles também descobriram que a disponibilidade de HDAC1 prevê atrofia hipocampal em 2 anos e declínio cognitivo.2

Desta forma, um modelo conceitual para DA emerge, em que a HDAC1 media os efeitos de Aβ e tau na cognição2 - disse o Professor Rosa-Neto. Isso contrasta com o modelo sequencial do National Institute on Aging and Alzheimer's Association (NIA-AA), no qual os efeitos da cascata dos agregados tóxicos de Aβ e tau impulsionam a neurodegeneração.3

HDAC1 é um alvo terapêutico potencial para DA

O Professor Pedro Rosa-Neto concluiu que a diminuição de HDAC1 em áreas do cérebro relacionadas a DA com altas cargas de Aβ e tau é uma assinatura epigenética da DA e um alvo terapêutico potencial para a DA. Assim, intervenções direcionadas à epigenética podem mitigar a neurodegeneração.

 

Focando em moléculas neuroinflamatórias

Microglia — as células imunes inatas do cérebro — são a primeira linha de defesa do cérebro contra infecções, disse o Professor Michael Henneka, da Universidade de Luxemburgo, e estão evolutivamente preparadas para responder ao amiloide na superfície de algumas bactérias.4

A ativação microglial por Aβ pode levar a neuroinflamação crônica e degeneração neuronal

Como resultado, os depósitos de Aβ na DA também ativam a microglia e isso pode levar à ativação crônica da microglia,5 e, por sua vez, à neuroinflamação crônica e à degeneração neuronal.6

A neuroinflamação está, portanto, sendo alvo de vários estudos clínicos concluídos e em andamento da DA, enquanto a pesquisa em andamento promete revelar novos alvos terapêuticos potenciais, concluiu o professor Henneka.

 

Este simpósio da indústria foi financiado pela Novo Nordisk.

 

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Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

Referências

  1. Lindgren A. Stroke genetics: a review and update. J Stroke 2014;16:114–23.
  2. Rosa-Neto P, et al. Nature Comm 2022. In press.
  3. Jack R, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement 2018;14(4):535–62.
  4. Chapman MR, et al. Role of Escherichia coli curli operons in directing amyloid fiber formation. Science 2002;295(5556):851–55.
  5. Heneka MT, et al. Innate immunity in Alzheimer's disease. Nat Immunol 2015;16:229–36.
  6. Heneka MT, et al. Neuroinflammation in Alzheimer's disease. Lancet Neurol 2015; 14:388–405.