Primary tabs

Poda em excesso: sinapses na fisiopatologia da esquizofrenia

A disfunção sináptica é um fator fisiopatológico chave na esquizofrenia e vários aspectos sobre o tema foram discutidos nesta sessão. Dois palestrantes (Prof. Oliver Howes, Reino Unido, e Prof. Carl Sellgren, Suécia) discutiram dados sobre densidade sináptica e poda sináptica, e os Drs. Emilio Merlo Pich, Suíça, e Rakesh Karmacharya, EUA, apresentaram dados de apoio, derivados do uso de células-tronco pluripotentes induzidas.

A densidade sináptica é menor em pacientes com esquizofrenia

Evidências de várias fontes diferentes apontam para disfunção sináptica em pacientes com esquizofrenia. Evidências post-mortem demonstraram uma redução significativa na sinaptofisina, uma medida da densidade sináptica, em pacientes com esquizofrenia em comparação com os controles.1 Esses dados post-mortem foram recentemente replicados in vivo utilizando PET (tomografia por emissão de pósitrons) para medir um marcador para SV2A (um regulador da liberação de vesículas na sinapse).2 Em pacientes com esquizofrenia, a densidade sináptica foi significativamente menor no córtex frontal e no córtex cingulado anterior, e menor, mas não de maneira significativa, no hipocampo.3 Essa mudança não pareceu resultar de tratamento antipsicótico, uma vez que nenhuma dessas alterações foi encontrada em ratos após a administração desses medicamentos.

A evidência post-mortem demonstrou uma redução significativa em uma medida de densidade sináptica em pacientes com esquizofrenia

 

Conexão da desregulação do glutamato na esquizofrenia

Estariam essas mudanças nas sinapses em pacientes com esquizofrenia, conectadas a mudanças no glutamato nessas regiões do cérebro? A hipótese do glutamato na fisiopatologia da esquizofrenia está ligada ao fato de que a cetamina aumenta a liberação de glutamato através do receptor NMDA e induz sintomas que mimetizam os da esquizofrenia.4

Por meio da PET, podemos ver uma perda de densidade sináptica em pacientes vivos com esquizofrenia

Uma perda de sinapses inibitórias em neurônios glutamatérgicos pode aumentar a atividade do glutamato no cérebro e levar aos sintomas da esquizofrenia. Em voluntários saudáveis, houve uma forte correlação positiva entre os níveis de glutamato e ligação à SV2A no córtex cingulado anterior e no hipocampo. Por outro lado, em pacientes com esquizofrenia, não houve tal correlação. Em outras palavras, em controles saudáveis, a densidade sináptica nessas regiões do cérebro esteve fortemente relacionada ao nível de glutamato, porém esse não foi o caso em pacientes com esquizofrenia.

Mudanças na densidade sináptica também podem estar ligadas a mudanças no glutamato, na esquizofrenia

Mudanças específicas da doença na densidade sináptica também foram encontradas em culturas de neurônios corticais derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas. Elas mostram uma densidade sináptica reduzida na cultura, mimetizando os resultados post-mortem. Além disso, essas alterações resultam de déficits intrínsecos nos interneurônios corticais, novamente aumentando a probabilidade de um efeito sobre o glutamato neste sistema.

 

Imunorregulação da poda sináptica

O que está por trás dessa mudança na densidade sináptica? A hipótese é que uma mudança na atividade microglial pode levar à poda sináptica desregulada nas regiões corticais, levando a problemas cognitivos e sintomas positivos associados à esquizofrenia.5,6 A poda sináptica é um processo normal no desenvolvimento do cérebro. Uma vez que a estrutura básica do cérebro é moldada em sua forma madura, a abundância de sinapses desenvolvidas no início da vida é podada. Aquelas que são relativamente inutilizadas são eliminadas, enquanto aquelas que disparam com frequência são fortalecidas por este processo. A poda sináptica tem uma sobreposição temporal com a idade de início da esquizofrenia, bem como pode ser que a perda excessiva de sinapses funcionais, em vez do refinamento normal dos circuitos, leve ao desenvolvimento da esquizofrenia.7

A poda sináptica desregulada aparentemente está ligada ao risco de esquizofrenia

No sistema visual do camundongo, astrócitos e microglia participam desse processo de poda, pois envolvem estruturas sinápticas utilizando sinalização de proteínas do sistema complemento.8 Na esquizofrenia, a expressão do gene para o fator complemento 4 (C4) é maior do que em controles saudáveis.9 Além disso, em pacientes com primeiro episódio psicótico, que desenvolveram esquizofrenia, os níveis da proteína C4A foram maiores do que naqueles que tiveram um primeiro episódio psicótico, mas que não desenvolveram esquizofrenia posteriormente.10 Assim, níveis aumentados de C4A e uma maior expressão gênica para esta proteína, parecem estar associados a maior poda sináptica e maior risco de esquizofrenia.

Our correspondent’s highlights from the symposium are meant as a fair representation of the scientific content presented. The views and opinions expressed on this page do not necessarily reflect those of Lundbeck.

Cloned Date
2020/12/21 10:12:04
Clone source Id
8720
Clone source uuid
b8371149-547a-42a4-85dc-4bf55f1eb643

Referências

  1. Osimo EF et al. Mol Psychiatry 2019;24(4):549–61.
  2. Finnema SJ et al. Sci Transl Med 2016;8(348):348ra96.
  3. Onwordi EC et al. Nat Commun 2020;11;246
  4. Beck K et al. JAMA Netw Open. 2020;3(5):e204693.
  5. McCutcheon RA, et al. JAMA Psychiatry 2020;77(2):201–10.
  6. Howes OD and McCutcheon R. Transl Psychiatry 2017 Feb 7;7(2):e1024
  7. Selemon LD and Zecevic N. Transl Psychiatry 2015 Aug 18;5(8):e623.
  8. Stephan AH et al. Annu Rev Neurosci 2012;35:369–89.
  9. Sekar A et al.  Nature 2016;530: 177–83
  10. Sellgren CM et al. Nat Neurosci 2019;22(3):374–85.