Depressão 11 Jul, 2022 data de publicação 5 minutos

Predição de resposta antidepressiva – problemas e promessas

A medicina de precisão é um campo em expansão e tem o potencial de auxiliar no diagnóstico e personalizar o tratamento para o paciente individual. O professor Charles Nemeroff (Dell Medical School, Texas, EUA) discutiu os problemas atuais com a predição da resposta antidepressiva e a futura promessa de farmacogenômica e neurofisiologia nesta sessão da APA 2022.

O tratamento eficaz precoce é importante

A medicina de precisão pode parecer muito distante na clínica. O Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais baseia-se em critérios de sintomas para o diagnóstico, enquanto os médicos estão cientes das muitas combinações diferentes de sintomas e respostas ao tratamento observadas em seus pacientes. Os distúrbios psiquiátricos, como o transtorno depressivo maior (TDM), são heterogêneos1, especialmente uma vez que as variantes de risco genético 2 e as condições comórbidas3 são consideradas.

Resposta ao tratamento insuficiente prolonga o período de depressão

O tratamento eficaz precoce é importante, pois uma resposta insuficiente prolonga o período de depressão. Isso está associado a piores resultados, incluindo aumento do risco de recaída4 e diminuição da capacidade para o trabalho5. A depressão também piora os resultados de muitas condições médicas gerais6 com os custos pessoais e sociais associados.

 

Podemos predizer a resposta antidepressiva?

O conhecimento do subtipo do TDM já pode ajudar a orientar o tratamento, por exemplo, adicionando uma terapia antipsicótica ou eletroconvulsiva para a depressão psicótica. Este “santo graal” tem sido  capaz de prever qual é o melhor antidepressivo de primeira linha para um determinado paciente e sua constelação de sintomas, comorbidades e fatores de risco, em vez de recorrer à tentativa e erro.

Determinados fatores clínicos e demográficos demonstraram predizer a resposta antidepressiva

Os dados do estudo STAR*D (Alternativas de Tratamento Sequenciado para Aliviar a Depressão)7 demonstraram que apenas 33% dos pacientes alcançaram remissão após o tratamento de primeira linha. A taxa de remissão aumentou com as etapas subsequentes, mas houve diminuição da eficácia e aumento da intolerância ao tratamento com cada nível de tratamento.

Determinados fatores clínicos e demográficos têm demonstrado predizer resposta antidepressiva, incluindo gravidade da depressão8, gênero7 e trauma infantil9, mas pouco se sabe sobre os mecanismos ou alvos de modificação.

 

Farmacogenômica na psiquiatria

A psiquiatria de precisão permitiria que o tratamento tivesse o maior efeito de droga com base no perfil genético e na estratificação. Isso está sendo usado em outras áreas da medicina, incluindo o tratamento do câncer de mama com base no receptor de estrogênio e no status do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano10. A variabilidade farmacogenética que pode determinar a relação dose-efeito inclui a variabilidade farmacocinética (mutações em genes que codificam enzimas metabólicas e transportadores) e farmacodinâmica (mutações em genes que codificam receptores e outros alvos de fármacos moleculares).

A resposta antidepressiva pode estar associada a polimorfismos genéticos do transportador de norepinefrina e do sistema do fator liberador de corticotropina

Estudos sugerem que a resposta antidepressiva pode estar associada aos polimorfismos genéticos do transportador de noradrenalina 11 e do sistema de fatores liberadores de corticotropina12. Testes comerciais estão disponíveis para orientar a resposta medicamentosa em várias condições psiquiátricas com base no transportador de serotonina e mutações do canal de cálcio.

 

O futuro

Embora variantes genéticas específicas tenham sido associadas a condições como o TDM, o Prof. Nemeroff sugeriu que ainda há dados insuficientes para apoiar o uso generalizado de testes farmacogenéticos combinatórios na prática clínica13. A FDA emitiu um alerta sobre o uso de testes genéticos para prever a resposta do paciente a medicamentos específicos14, embora alguns exemplos específicos, como o uso do status do citocromo P-450 para ajudar no ajuste da dose de drogas psiquiátricas, possam ser úteis15.

Dados ainda insuficientes para apoiar o uso generalizado de testes farmacogenéticos combinatórios

O Prof. Nemeroff concluiu discutindo o uso de imagens funcionais16 e de neurofisiologia17 nesta área, passando do foco em neurotransmissores para um modelo baseado em circuito. A eletroencefalografia está mostrando alguma promessa no nível de grupo e de indivíduo único para prever a resposta antidepressiva versus placebo18, permitindo o equilíbrio entre informações mecanísticas e utilidade clínica.

 

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Referências

  1. Ostergaard SD, Jensen SOW, Bech P. The heterogeneity of the depressive syndrome: when numbers get serious. Acta Psychiatr Scand 2011;124(6):495-6.
  2. Howard DM, Adams MJ, Clarke TK, et al. Genome-wide meta-analysis of depression identifies 102 independent variants and highlights the importance of the prefrontal brain regions. Nat Neurosci 2019;22(3):343-52.
  3. Kessler RC, Berglund P, Demler O, et al. The epidemiology of major depressive disorder: results from the National Comorbidity Survey Replication (NCS-R). JAMA 2003;289(23):3095-105.
  4. Paykel ES, Ramana R, Cooper Z, Hayhurst H, Kerr J, Barocka A. Residual symptoms after partial remission: an important outcome in depression. Psychol Med 1995;25(6):1171-80.
  5. Simon GE, Revicki D, Heiligenstein J, et al. Recovery from depression, work productivity, and health care costs among primary care patients. Gen Hosp Psychiatry 2000;22(3):153-62.
  6. Penninx BW, Beekman AT, Honig A, Deeg DJ, Schoevers RA, van Eijk JT, van Tilburg W. Depression and cardiac mortality: results from a community-based longitudinal study. Arch Gen Psychiatry 2001;58(3):221-7.
  7. Trivedi MH, Rush AJ, Wisniewski SR, et al. Evaluation of outcomes with citalopram for depression using measurement-based care in STAR*D: implications for clinical practice. Am J Psychiatry 2006;163(1):28-40.
  8. Rush AJ, Wisniewski SR, Warden D, et al. Selecting among second-step antidepressant medication monotherapies: predictive value of clinical, demographic, or first-step treatment features. Arch Gen Psychiatry 2008;65(8):870-80.
  9. Nanni V, Uher R, Danese A. Childhood maltreatment predicts unfavorable course of illness and treatment outcome in depression: a meta-analysis. Am J Psychiatry 2012;169(2):141-51.
  10. Cho SH, Jeon J, Kim SI. Personalized medicine in breast cancer: a systematic review. J Breast Cancer 2012;15(3):265-72.
  11. Yoshida K, Takahashi H, Higuchi H, et al. Prediction of antidepressant response to milnacipran by norepinephrine transporter gene polymorphisms. Am J Psychiatry 2004;161(9):1575-80.
  12. Binder EB, Owens MJ, Liu W, et al. Association of polymorphisms in genes regulating the corticotropin-releasing factor system with antidepressant treatment response. Arch Gen Psychiatry 2010;67(4):369-79.
  13. Zeier Z, Carpenter LL, Kalin NH, et al. Clinical Implementation of Pharmacogenetic Decision Support Tools for Antidepressant Drug Prescribing. Am J Psychiatry 2018;175(9):873-86.
  14. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/jeffrey-shuren-md-j…
  15. https://www.fda.gov/medical-devices/precision-medicine/table-pharmacogenetic-associations
  16. Dunlop BW, Rajendra JK, Craighead WE, et al. Functional Connectivity of the Subcallosal Cingulate Cortex And Differential Outcomes to Treatment With Cognitive-Behavioral Therapy or Antidepressant Medication for Major Depressive Disorder. Am J Psychiatry 2017;174(6):533-45.
  17. Widge AS, Rodriguez CI, Carpenter LL, et al. EEG Biomarkers for Treatment Response Prediction in Major Depressive Illness. Am J Psychiatry 2019;176(1):82.
  18. Rolle CE, Fonzo GA, Wu W, et al. Cortical Connectivity Moderators of Antidepressant vs Placebo Treatment Response in Major Depressive Disorder: Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry 2020;77(4):397-408.